Chers collègues,
Ce dernier numéro de l’année aborde l’approche de l’immunothérapie intratumorale que nous voulions traiter depuis longtemps, en raison non seulement des résultats favorables des études précliniques, mais aussi du rationnel sous-jacent. L’immunothérapie intratumorale est souvent basée sur une stimulation de l’immunité innée à l’aide d’agonistes des Pattern Recognition Receptors qui activent localement l’immunité adaptative, produisant un effet vaccinal et une réponse systémique, puis un effet abscopal sur les sites à distance. Des anti-immune checkpoints, des virus oncolytiques et des cytokines sont également utilisés. La lecture de la mise au point vous apprendra que cette approche qui semble efficace se heurte néanmoins à des obstacles pratiques et à la difficulté d’obtenir un effet abscopal chez l’homme (Philippe A. Cassier).

L’immunothérapie intratumorale est une modalité thérapeutique émergente en cancérologie qui consiste à injecter directement le ou les médicaments dans la tumeur pour essayer de stimuler une réponse immunitaire adaptative capable d’éradiquer la tumeur à l’échelle de l’organisme. De nombreux médicaments ou candidats médicaments, de différentes classes, injectés en intratumoral, sont actuellement en cours de développement clinique en monothérapie ou associés à des traitements systémiques. Dans cette revue, nous discutons des principales classes thérapeutiques de médicaments à l’étude dans cette approche, ainsi que des principaux résultats cliniques obtenus jusqu’ici. Sur le plan pratique, un des principaux obstacles au développement plus large de cette modalité thérapeutique est l’injection intratumorale proprement dite, qui nécessite des équipes expérimentées. Par ailleurs, cette modalité thérapeutique est aussi challengée par de nouvelles classes de médicaments administrés par voie intraveineuse mais n’exerçant leur effet pharmacologique que dans la tumeur.

L’immunothérapie par les inhibiteurs de checkpoint immunitaire a bouleversé la prise en charge et le pronostic de nombreux cancers durant la dernière décennie. Cette révolution a longtemps épargné les cancers biliaires dont le microenvironnement, bien qu’hétérogène, est le plus souvent un obstacle à la réponse immunitaire antitumorale. L’intégration de l’immunothérapie aux standards de traitement des cancers biliaires avancés advient finalement par sa combinaison à la chimiothérapie conventionnelle par gemcitabine et cisplatine. Les immunothérapies vaccinales ou cellulaires ont produit à ce jour des résultats embryonnaires ou décevants. D’autres stratégies, combinant inhibiteurs de checkpoint immunitaire et chimiothérapies et/ou thérapies ciblées, ou combinant des immunothérapies innovantes, sont en cours d’évaluation.

Les carcinomes rénaux à cellules chromophobes sont une forme rare de cancer du rein, classiquement décrite comme de meilleur pronostic à un stade localisé que les carcinomes rénaux à cellules claires. Les récidives sont plus rares, et leur prise en charge est mal codifiée car les essais thérapeutiques incluent peu de patients atteints de carcinomes rénaux à cellules chromophobes métastatiques. Ces tumeurs sont caractérisées par un désert immunologique, ainsi qu’une faible expression de PD-L1, ce qui explique probablement en partie le faible bénéfice des anti-PD-1. Les résultats les plus encourageants sont donc obtenus par les traitements anti-VEGFR, notamment le cabozantinib. Malheureusement, ceux-ci ne bénéficient qu’à un faible nombre de patients. Ici, nous rapportons le cas d’un patient de 53 ans, chez lequel un carcinome rénal à cellules chromophobes a été diagnostiqué à un stade localisé, avant une récidive multimétastatique précoce. Nous discutons de la pertinence d’un traitement adjuvant et des options thérapeutiques à la rechute.

INTRODUCTION ET OBJECTIFS
L’immunothérapie a profondément modifié les paradigmes thérapeutiques du cancer, améliorant sensiblement la survie des patients dans de nombreuses pathologies. Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (immune checkpoint, ICPs) ciblant le PD-1 ou son ligand PD-L1, tel que le pembrolizumab, sont désormais autorisées pour le traitement de diverses tumeurs malignes, notamment le cancer du poumon ou le mélanome. Historiquement, les sarcomes des tissus mous représentent le premier modèle tumoral pour lequel les approches d’immunothérapie ont été associées à un bénéfice clinique. Cependant, l’utilisation des ICPs par anti-PD-1/PD-L1 a montré une activité variable et limitée chez les patients atteints de sarcomes à un stade avancé ou métastatique 1, soulignant la nécessité d’identifier des biomarqueurs de réponse sur la base d’une stratification histologique ou immunitaire.

INTRODUCTION
Cet ESMO parisien a été riche en actualités sur les traitements par immunothérapie des tumeurs urologiques, particulièrement dans le cancer du rein (ccRCC), que ce soit en situation adjuvante ou métastatique (m-ccRCC), ou dans les formes non à cellules claires (nccRCC).

Les aspects mécaniques de la progression tumorale suscitent un intérêt grandissant dans plusieurs axes de recherches. La croissance d’une tumeur primaire s’accompagne d’une rigidification à l’échelle des tissus cancéreux. Les cellules tumorales pourraient, quant à elles, tirer profit de profils mécaniques très différents, allant de très déformable à très rigide, en fonction du contexte et de l’étape de la progression tumorale dans laquelle elles se trouvent. Bien que cette adaptabilité mécanique renforce leur potentiel métastatique, la contourner pourrait permettre d’enrayer cette cascade. Dans ce contexte, le développement de l’immunothérapie anticancéreuse a permis d’obtenir des réponses thérapeutiques spécifiques et durables, surmontant les limites des traitements anticancéreux traditionnels. Cependant, un certain nombre de patients ne répondent pas à ces thérapies. Des données récentes suggèrent que cette absence de réponse peut être, en partie, liée aux profils mécaniques des cellules cancéreuses. Les propriétés biophysiques des cellules cancéreuses pourraient influencer les niveaux de la réponse immunitaire antitumorale ainsi que l’immunosurveillance. Nous discutons ici de l’émergence de l’oncologie mécanique et de sa mise en pratique au niveau thérapeutique via la prise en compte de ce lien étroit entre les propriétés mécaniques des cellules tumorales et leur capacité à échapper à la surveillance immunitaire.