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Neurotoxicité des CAR T-cells : physiopathologie, prise en charge et recherche de marqueur prédictif précoce

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La thérapie par lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR T-cells) ciblant la molécule CD19 est de plus en plus utilisée pour traiter les lymphomes B agressifs (BCL) mais s’accompagne souvent d’événements indésirables à médiation immunitaire, comme le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Bien que certains facteurs semblent associés à la survenue d’une neurotoxicité, comme la masse tumorale, l’intensité de la lymphodéplétion ou le statut inflammatoire à la réinjection, il n’existe actuellement aucun biomarqueur prédictif validé de l’ICANS. Le taux sérique de chaînes légères du neurofilament (NfL) est de plus en plus utilisé en neurologie comme marqueur de lésions axonales, en particulier dans la sclérose en plaques comme marqueur de réponse au traitement. Deux études récentes indiquent une corrélation entre les taux de NfL et l’incidence de l’ICANS chez les adultes traités par CAR T-cells pour une hémopathie B. Ces résultats semblent intéressants pour prédire le risque individuel de survenue de la neurotoxicité et ainsi mettre en place un suivi rapproché voire une prophylaxie adaptée au risque.

CAR T-cells – Gestion des toxicités à partir de deux cas de vie réelle

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Le traitement par CAR T-cells a révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes en rechute ou réfractaires après un traitement standard. Deux produits CAR-T sont désormais approuvés pour une utilisation clinique tisagenlecleucel pour la leucémie aiguë lymphoblastique B en pédiatrie (LAL-B) et les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB), et l’axicabtagene ciloleucel pour le LDGCB. Les toxicités liées à la thérapie par cellules CAR-T sont représentées, principalement par le syndrome de libération des cytokines ISRC) et la toxicité neurologique ou Immune tell-associated neurologic syndrome (ICANS) ou T cell-related encephalopathy (CRES). Dans cet article, nous rapportons 2 cas cliniques de patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire après plusieurs lignes de traitement. Les deux patients ont initialement été pris en charge en hématologie au Centre Léon Bérard et ont pu bénéficier d’une thérapie cellulaire par CAR-T dans le service d’hématologie du centre hospitalier Lyon-Sud. Ils ont présenté tous les deux des toxicités après thérapie cellulaire de type SRC et troubles du rythme cardiaque pour l’un et de type ICANS et thrombopénie prolongée pour le deuxième cas. La prise en charge précoce des toxicités pour les deux patients a permis une évolution favorable mais malheureusement on a assisté à une rechute du LBDGCB à moins an après la fin du traitement.

L’inhibition des « immune checkpoints » pourrait potentialiser le traitement par cellules CAR-T dans les hémopathies malignes B

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Le traitement par lymphocytes T portant un récepteur antigénique chimérique [CAR) dirigé contre le CD19 s’est révélé être d’une efficacité remarquable dans les hémopathies B réfractaires aux thérapeutiques ac­tuelles. Les réponses sont cependant variables en raison de divers mécanismes de résistance. L’un d’entre eux pourrait  être associé  à  l’engagement  de voies  de  signalisation  permettant  l’échappement  tumoral tel que l’axe du récepteur PD-1 [programmed cell death-11 et de ses ligands PD-L1/L2. Ainsi, d’après les diffé­rents résultats présentés au congrès de la Société Américaine d’Hématologie [ASH 20181, les patients atteints d’hémopathies  malignes  B sans  réponse  suite à un traitement  par cellules CAR-T CD19, semblent obtenir un bénéfice lors de l’ajout d’inhibiteurs des« immune checkpoints ». La fonction et la persistance des cellules CAR-T sont améliorées chez les patients répondeurs. Poursuivant dans cette voie prometteuse de combi­naison thérapeutique, des cellules CAR-T directement construites pour diminuer leur susceptibilité à l’axe PD-1 sont en cours d’évaluation clinique. Toutefois, l’échec du traitement combinatoire pour de nombreux patients nous rappelle que d’autres mécanismes de résistance aux cellules CAR-T sont en jeu.