Les tumeurs digestives présentant un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN sont peu fréquentes : elles concernent moins de 15 % des adénocarcinomes colorectaux et œsogastriques localisés, et de l’ordre de 5 % des mêmes tumeurs au stade métastatique, mais leur fréquence augmente avec l’âge. Ces tumeurs sont remarquables en raison de leur charge mutationnelle élevée qui leur confère une très grande sensibilité au traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Au stade métastatique, le traitement de 1re ligne par inhibiteur de point de contrôle immunitaire est la référence, bien qu’il ne soit malheureusement remboursé en France que pour les adénocarcinomes coliques. Pour les tumeurs localisées, le traitement néoadjuvant par immunothérapie apparait très prometteur et pourrait permettre une épargne chirurgicale. De nombreuses questions restent ouvertes : pour les tumeurs métastatiques, comment prédire les résistances primaires à l’immunothérapie et quel traitement proposer dans ce cas ? Quels patients traiter par double immunothérapie d’emblée ? Quelle durée de traitement ? Pour les tumeurs localisées : quelle intensité et durée de traitement par immunothérapie pour obtenir une réponse complète ? Comment être certain d’une réponse complète permettant une épargne chirurgicale ? Ces questions devraient être résolues grâce à de nombreux essais thérapeutiques en cours ou devant débuter prochainement.