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Angiogenèse et immunité

Ces quinze dernières années ont vu le développement puis l’utilisation de traitements complémentaires aux chimiothérapies cytotoxiques en oncologie. Tout d’abord, les traitements anti-angiogéniques ciblant l’angio­genèse tumorale et principalement la famille des Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF] et leurs récep­teurs ont été développés. L’angiogenèse tumorale favorise le développement de la tumeur via la mise en place d’un réseau vasculaire tumoral permettant l’apport des nutriments et de l’oxygène nécessaires à sa croissance, mais également en limitant la réponse immunitaire contre la tumeur. Elle agit sur la migration des cellules immunitaires vers la tumeur mais également sur le développement de mécanismes immuno­suppresseurs. Les traitements ciblant la voie VEGF/VEGFR diminuent l’immunosuppression induite par la tumeur (Lymphocytes T régulateurs et cellules myéloïdes suppressives) et stimulent l’infiltration des tu­meurs par les cellules effectrices. Beaucoup plus récemment, des stratégies d’immunothérapie anti-tumo­rale ont été développées permettant de stimuler la réponse du système immunitaire contre les cellules tumorales. De par le lien étroit entre angiogenèse et immunité, ces deux approches thérapeutiques pour­raient être complémentaires. Des combinaisons sont en cours de développement associant les traitements anti-angiogéniques aussi bien à la vaccination qu’aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Les premiers résultats des combinaisons semblent encourageants tant en ce qui concerne le contrôle de la maladie et la survie dans différentes localisations tumorales.

L’immuno-oncologie pour les non immunologistes

Le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la croissance et de l’invasion tumorale est désormais établi. Parmi les effecteurs immunitaires, les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle majeur dans l’élimination des cellules tumorales. Les lymphocytes NK sont également impliqués. Cependant, les tumeurs développent des mécanismes leur permettant d’échapper au contrôle du système immunitaire. Ces mécanismes peuvent être liés à la cellule tumorale elle-même, ou faire intervenir des cellules immunitaires possédant des propriétés immunosuppressives. Par exemple, les cellules tumorales peuvent perdre l’expression d’antigènes tumoraux à leur surface, les rendant ainsi invisibles aux lymphocytes T. Elles peuvent également induire le développement de lymphocytes T régulateurs ou de cellules myéloïdes suppressives qui inhibent les effecteurs de l’immunité anti-tumorale. Enfin, les cellules tumorales peuvent induire l’épuisement des lymphocytes T qui est caractérisé par l’expression de molécules inhibitrices telles que PD-1 et Tim-3 et s’accompagne d’une perte de leur fonction. Des anticorps monoclonaux ont été développés ciblant différentes molécules exprimées soit par les cellules tumorales soit par les cellules immunitaires. Certains anticorps comme les anticorps ciblant PD-1 (ou son ligand PD-L1) ou CTLA-4 possèdent des propriétés immunomodulatrices. Ils lèvent l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale et provoquent sa ré-activation. L’utilisation de ces anticorps en clinique a permis une avancée thérapeutique majeure dans le traitement des cancers. Cette mise au point retrace les principaux mécanismes de l’immunité anti-tumorale, les mécanismes d’échappement développés par la tumeur ainsi que les anticorps utilisés en clinique.