Éditorial

Chers Collègues,
Réunie pour la première fois en France et présidée par Guido Kroemer, la 5e Conférence Internationale d’Immunothérapie des Cancers (CICON2019, 25-28 septembre 2019) co-organisée par l’Institut de Recherche sur le Cancer de New York (Cancer Research Institute), deux associations européennes d’immuno-oncologie (Association for Cancer Immunotherapy, CIMT et European Academy of Tumor Immunology, EATI), et la société américaine de recherche sur le cancer (American Association for Cancer Research, AACR), a été un succès à la fois pour son audience (plus de 1 500 personnes) et pour la qualité de son programme scientifique. Je vous fais part de deux points qui ont particulièrement retenu mon attention :

• L’« Exhaustion » revisitée
Le schéma classique considère que les anti-PD-1 agissent en levant l’inhibition des lymphocytes T « exhausted » (épuisés) par la stimulation chronique par les antigènes tumoraux. Une série d’arguments présentés lors du congrès, montrent que ce schéma est faux car les lymphocytes T « exhausted » sont différenciés de manière irréversible en raison de modifications épigénétiques. Ils ne peuvent donc pas revenir à un état fonctionnel. De plus, les anti-PD-1 agissent sur des lymphocytes T progéniteurs exprimant le facteur de transcription Tcf-1, et ayant la capacité de proliférer sous le contrôle du facteur de transcription « Tox » et de se différencier en lymphocytes T « exhausted ». Nous reviendrons dans un prochain numéro sur cette notion importante, qui peut révéler de nouvelles cibles thérapeutiques.

• Le microbiome et l’immuno-oncologie
Si les travaux pionniers des équipes de L. Zitvogel, J. Wargo et T. Gajewsky ont clairement démontré l’importance du microbiome intestinal dans la réponse aux anti-PD-1 dans plusieurs types de cancers, les trois études divergent quant aux espèces de bactéries associées à la réponse . G. Trinchieri, l’un des piliers de l’immuno-oncologie et son équipe se sont penchés sur cette question. En re-analysant l’ensemble des données publiées par ces 3 équipes, aucun rationnel n’est apparu expliquant la divergence entre les types bactéries impliquées dans ces 3 études, qu’il s’agisse de la réparation
géographique, du type de cancer ou de la méthode de séquençage du génome bactérien utilisée. Des essais cliniques dédiés devraient apporter des réponses à cette question dans les prochaines années.
Cependant, un consensus émerge indiquant que la composition du régime alimentaire influence la réponse aux anti-PD-1, les régimes riches en fibres étant favorables à une meilleure réponse et associés à un profond changement de la composition du microbiote intestinal, à la fois chez l’homme et la souris. Accompagnées de plusieurs start-ups, les équipes orientent désormais leurs travaux vers ces recherches, le « graal » étant l’identification d’une signature bactérienne chez les répondeurs aux anti-PD-1, et/ou des composants actifs favorables à la réponse aux anti-PD-1 au sein du régime alimentaire.
Enfin, L. Zitvogel a montré la présence de phages au sein du microbiome bactérien (dans les bactéries de type enterococcus) intestinal d’un tiers des patients ayant un cancer du poumon. Les phages sont des virus bactériens qui peuvent provoquer la lyse bactérienne avec libération de quelques dizaines voire centaines de particules phagiques infectieuses. La présence de ces phages dans les fécès semble être associée à une meilleure survie des patients, et à la génération de lymphocytes T reconnaissant un peptide tumoral d’origine enzymatique, présenté sur les molécules de classe I du CMH, et dont la structure est proche d’une séquence située dans la queue du phage. Les phages pourraient participer à la génération d’une réponse immunitaire anti-tumorale par mimétisme moléculaire.

Nous reviendrons sur les points importants abordés dans ce congrès, et dans celui de la Société d’Immunothérapie du Cancer (SITC) qui se tiendra prochainement à Washington dans nos prochains numéros.

Les analyses de ce dernier numéro
Nous traitons d’une question que nombre d’entre nous se posent : l’immunogénicité de la chimiothérapie bien démontrée chez la souris est-elle une réalité chez l’homme ? L. Apetoh et ses collaborateurs font le point sur les essais cliniques et les mécanismes potentiels en jeu. La 2e journée annuelle Virus et Cancer s’est tenue dernièrement à l’Hôpital Européen Georges Pompidou. L’article d’O. Lambotte et ses collaborateurs rapporte, dans un dossier thématique, les spécificités immunologiques des cancers viro-induits, la place des inhibiteurs de checkpoints dans la maladie de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel, et des stratégies thérapeutiques innovantes dans les lymphomes EBV-induits. Les articles brefs résument 3 communications de l’ASCO sur l’immunothérapie en situation néoadjuvante pour les CBNPC de stades précoces, et celles du congrès de Lugano (ICML) sur la place de l’immunothérapie dans les lymphomes malins. Enfin, l’oeil de l’interne se penche sur l’intelligence artificielle, son fonctionnement et les perspectives attendues en oncologie, notamment en immuno-oncologie.

Merci aux auteurs et aux lecteurs pour leur fidélité, bonne lecture à tous et rendez-vous les 22 et 23 janvier prochains pour les JSIC 2020 !

Pr Catherine SAUTÈS-FRIDMAN
Rédactrice en chef de LA REVUE Immunité & Cancer

Des nouvelles sur le front des immunothérapies

Le 17 septembre 2019, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé plus rapidement l’association pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck) et le lenvatinib (LENVIMA, Eisai) (inhibiteur des récepteurs à tyrosine kinase) pour le traitement de patients atteints d’un carcinome de l’endomètre avancé ne présentant pas une instabilité élevée des microsatellites (MSI-H), ou qui présentent une progression de la maladie après un traitement systémique antérieur, mais ne sont pas candidats à une chirurgie curative ni à une radiothérapie.

Cet examen a été mené dans le cadre du projet Orbis, une initiative du centre d’excellence en oncologie de la FDA. Le projet Orbis fournit un cadre pour la soumission et l’examen simultanés de médicaments oncologiques entre partenaires internationaux. La FDA, l’Australian Therapeutic Goods Administration et Santé Canada ont collaboré à cet examen, permettant ainsi des décisions simultanées dans les trois pays.

L’efficacité a été étudiée dans le cadre de l’étude 111/KEYNOTE-146 (NCT02501096), étude à un seul groupe, multicentrique, ouverte, comportant plusieurs cohortes et ayant inclus 108 patients atteints d’un carcinome métastatique de l’endomètre ayant progressé après au moins un traitement systémique antérieur dans n’importe quel contexte. Les patients ont reçu 20 mg de lenvatinib par voie orale une fois par jour, en association avec 200 mg de pembrolizumab, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu’à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie. Parmi les 108 patients, 94 avaient des tumeurs autres que MSI-H ou dMMR, 11 des tumeurs MSI-H ou dMMR, et chez 3 patients, le statut de la tumeur MSI-H ou dMMR n’était pas connu. Le statut MSI de la tumeur a été déterminé en utilisant un test de réaction en chaîne de la polymérase. Le statut ROR des tumeurs a été déterminé à l’aide d’un test d’immunohistochimie.

Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DOR) par un comité d’examen radiologique indépendant utilisant RECIST 1.1. Le TRO chez les 94 patients dont les tumeurs n’étaient pas MSI-H ou dMMR était de 38,3 % (IC à 95 % : 29 %-49 %) avec 10 réponses complètes (10,6 %) et 26 réponses partielles (27,7 %). La DOR médiane n’était pas atteinte au moment de la coupure des données, et 25 patients (69 % des répondeurs) avaient des durées de réponse supérieures ou égales à 6 mois.

Dans les cancers de l’endomètre, les effets indésirables les plus fréquents (incidence supérieure ou égale à 20 %) du lenvatinib et du pembrolizumab étaient la fatigue, l’hypertension, des douleurs musculo-squelettiques, une diarrhée, une perte d’appétit, une hypothyroïdie, des nausées, une stomatite, des vomissements, une perte de poids, des douleurs abdominales, des maux de tête, une constipation, une infection des voies urinaires, une dysphonie, des épisodes hémorragiques, une hypomagnésémie, une érythrodysesthésie palmo-plantaire, une dyspnée, une toux et une éruption cutanée. Pour le carcinome de l’endomètre, la dose recommandée est de 20 mg de lenvatinib par voie orale une fois par jour et de 200 mg de pembrolizumab administrés par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

La première immunothérapie active dirigée contre le CD38 :
Le 26 septembre 2019, la FDA a approuvé le daratumumab (DARZALEX, Janssen) pour les patients adultes atteints de myélome multiple, associé au bortezomib, à la thalidomide et à la dexamethasone chez les patients nouvellement diagnostiqués et éligibles pour une greffe de cellules souches autologues (ASCT). Son efficacité a été étudiée dans le cadre de CASSIOPEIA (NCT02541383), une étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée-active, comparant un traitement d’induction et de consolidation au daratumumab 16 mg/kg en association avec le bortezomib, le thalidomide et le dexamethasone (DVTd) à un traitement au bortezomib, thalidomide et dexamethasone (VTd) chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles pour l’ASCT.
L’approbation est basée sur les données de CASSIOPEIA, y compris la survie sans progression (SSP), la réponse complète stricte (RCs) 100 jours après l’ASCT et le taux de RC au jour 100 après l’ASCT. L’essai a démontré une amélioration de la SSP dans le bras DVTd par rapport au bras VTd ; avec un suivi médian de 18,8 mois, la SSP médiane n’avait été atteinte dans aucun des deux bras. Le traitement par DVTd a entraîné une réduction du risque de progression ou de décès de 53 % par rapport au VTd seul (HR = 0,47 ; IC à 95 % : 0,33-0,67 ; p < 0,0001). Le taux de RCS de 100 jours après ASCT était de 28,9 % dans le bras DVTd et 20,3 % dans le bras VTd.

Chez les patients atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqués et traités par le daratumumab en association avec le bortezomib, la thalidomide et la dexamethasone, les effets indésirables les plus fréquents (au moins 20 %) ont été les réactions à la perfusion, la neuropathie sensorielle périphérique, la constipation, l’asthénie, la nausée, l’oedème périphérique, la neutropénie, la thrombocytopénie, la pyrexie et la paresthésie. Les réactions indésirables survenues avec une fréquence d’au moins 5 % supérieure dans le bras DVTd étaient les réactions à la perfusion, les nausées, la neutropénie, la thrombocytopénie, la lymphopénie et la toux. Il n’y avait pas de différences significatives dans le nombre ou le type d’événements indésirables graves dans les deux bras de traitement. La dose recommandée de daratumumab est de 16 mg/kg de poids corporel réel.

Rev Immun Cancer 2019 ; 3 (3) : 118-20.