Éditorial

Chers collègues,

Voici ce premier éditorial de l’année écrit pendant le COVID-19, par une confinée qui voit le temps s’écouler, les morts s’accumuler, ne rate pas un soir pour applaudir la communauté des soignants, parcourt avec ferveur la littérature scientifique encore balbutiante sur immunité et COVID-19, et réprouve les déclarations témoignant d’un retour de la science vers le passé où la rigueur scientifique est mise à mal au nom d’une « urgence sanitaire ».

Les techniques d’imagerie des tumeurs connaissent un bond en avant sans précédent, qu’il s’agisse d’explorer l’organisation de la tumeur et de son microenvironnement, de suivre l’évolution de la maladie chez le patient ou de connaître les sites de localisation des anticorps thérapeutiques. Nous avons fait appel aux experts du domaine pour écrire un dossier thématique exceptionnel réunissant les compétences de 5 équipes (Nathalie Bonnefoy, Jean-Pierre Pouget, Emmanuel Deshayes, Henri-Alexandre Michaud, Roger Sun, Christophe Klein, Frédérique Penault-Llorca). L’article ouvre des perspectives fascinantes sur l’étude du microenvironnement tumoral par immunomarquages hautement multiplexés qui permettent d’observer de manière simultanée de 10 à 50 marqueurs à la fois sur une coupe de tissu tumoral, sur l’imagerie isotopique par tomographie par émission de positons qui renseigne non seulement sur la progression tumorale, mais aussi sur l’infiltrat immunitaire, et enfin sur la radiomique qui permet de traiter et d’analyser des images standard pour analyser les tumeurs selon de nouveaux critères, suivre leur évolution et prédire la réponse à l’immunothérapie.

La question qui est abordée dans la « Mise au point » est la place du traitement néoadjuvant dans l’arsenal thérapeutique. Vous trouverez une synthèse réalisée par Caroline Robert, Aurélien Marabelle, Fabrice Barlesi et Marie Wislez des essais cliniques effectués et en cours, présentés lors des 4e JSIC, dans le mélanome de stade III et dans les cancers du poumon à des stades précoces, les questions pratiques qui se posent, les types d’associations possibles, ainsi que les critères cliniques et les biomarqueurs de réponse. Les toxicités immuno-médiées touchent de nombreux patients traités par immunothérapie. À la lumière du cas d’un patient atteint d’un lymphome de Hodgkin, traité par anti-PD-1 et présentant une toxicité pulmonaire de grade 3 corticosensible et d’une analyse de la littérature récente, le « cas clinique » d’Audrey Simonaggio discute la balance bénéfice-risque d’une reprise du traitement, et les potentiels facteurs prédictifs de récidive. « L’oeil de l’interne » de Delphine Salfati se penche sur un travail publié dans la revue Science montrant que les thérapies ciblées (inhibiteurs de EGFR/BRAF) induisent une altération des systèmes de réparation de l’ADN et de recombinaison homologue et une instabilité microsatellitaire dans les cellules de cancer colorectal. L’induction de telles altérations dans des cancers initialement pourvus d’un système fonctionnel de réparation de l’ADN (microsatellites stables, MSS) pourrait être en faveur d’une association entre thérapie ciblée et immunothérapie, les tumeurs à microsatellites instables (MSI) présentant une meilleure réponse à l’immunothérapie que les tumeurs MSS.

En ce qui concerne les nouvelles approches thérapeutiques, Vincent Camus présente les résultats des essais de phase I d’un nouveau CAR T-cells anti-CD19 ayant pour originalité de contenir pour moitié des CAR-T CD4+ et des CAR-T CD8+ présentés au congrès de l’ASH 2019. Enfin, je résume des communications du congrès de la SITC 2019, en particulier sur le « TGF-bêta trap » un inhibiteur sélectif combiné des facteurs immunosuppresseurs TGF-bêta1 et TGF-bêta3, et la transplantation de microbiote fécal de donneurs sains avec des anti-PD-1 dans le mélanome.

Une des questions qui se pose et qui risque d’interférer sur la progression tumorale est la nature de l’immunité qui se développe chez les patients COVID-19. Trois articles publiés récemment mettent en lumière une diminution des lymphocytes circulants pendant la phase aiguë de la maladie, et de la polyfonctionnalité des lymphocytes TCD4+ 1-3, peut-être dues à l’induction d’une mort cellulaire chez les lymphocytes T infectés par le COVID-19 4. S’ils se confirment, ces résultats posent la question d’une part, de la nature du récepteur du virus sur les lymphocytes T puisque ces derniers n’expriment pas le récepteur de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), point d’entrée des virus de la famille du coronavirus (dont SARS-CoV-2 à l’origine de COVID-19) dans les cellules humaines, et d’autre part de l’efficacité de l’immunité due aux lymphocytes T chez les patients atteints de formes graves de la maladie.

Merci à tous les auteurs d’apporter leurs connaissances, leurs compétences et leur enthousiasme pour LA REVUE Immunité & Cancer et bon courage à tous en cette période difficile.

Pr Catherine SAUTÈS-FRIDMAN
Rédactrice en chef de LA REVUE Immunité & Cancer

Références

1. Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, et al. Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia.
J Infect Dis 2020 [Epub ahead of print].
2. Zheng HY, Zhang M, Yang CX, Zhang N, Wang XC, Yang XP, et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol 2020 ; 17 : 541-3.
3. Liu Q, Fang X, Tokuno S, Chung U, Chen X, Dai X, et al. Prediction of the clinical outcome of COVID-19 patients using T lymphocyte subsets with
340 cases from Wuhan, China: a retrospective cohort study and a web visualization tool. Preprint from medRxiv, 11 Apr 2020.
4. Wang X, Xu W, Hu G, Xia S, Sun Z, Liu Z, et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cell Mol Immunol 2020 [Epub ahead of print].

Des nouvelles sur le front des immunothérapies

Le 10 mars 2020, la Food and Drug Administration a accordé une approbation accélérée à l’association du nivolumab et de l’ipilimumab (OPDIVO et YERVOY, Bristol-Myers Squibb Co.) pour les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui avaient déjà été traités par le sorafenib.

L’efficacité de l’association a été étudiée dans la cohorte 4 de CheckMate-040 (NCT01658878), un essai ouvert multicentrique à cohortes multiples mené chez des patients atteints de CHC qui ont progressé ou ont été intolérants au sorafenib. Au total, 49 patients ont reçu nivolumab 1 mg/kg en association avec ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour quatre doses, suivis de nivolumab 240 mg en monothérapie toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Les principales mesures des résultats d’efficacité étaient le taux de réponse globale et la durée de la réponse tels que déterminés par la revue indépendante en aveugle (BICR) à l’aide de RECIST v1.1. Le TRG était de 33 % (n = 16 ; IC à 95 % : 20, 48), avec 4 réponses complètes et 12 réponses partielles. La durée de la réponse variait de 4,6 à 30,5 mois et plus, 31 % des réponses s’étalant sur au moins 24 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents chez au moins 20 % du nivolumab en association avec l’ipilimumab sont : fatigue, diarrhée, éruption cutanée, prurit, nausées, douleurs musculo-squelettiques, pyrexie, toux, diminution de l’appétit, vomissements, douleurs abdominales, dyspnée, infection des voies respiratoires supérieures, arthralgie, maux de tête, hypothyroïdie, perte de poids et étourdissements.

Pour le CHC, les doses recommandées sont nivolumab 1 mg/kg suivi d’ipilimumab 3 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines. Cette indication est approuvée dans le cadre d’une approbation accélérée en fonction du taux de réponse globale et de la durée de la réponse. L’approbation continue de cette indication peut dépendre de la vérification et de la description des avantages cliniques dans les essais de confirmation.

Rev Immun Cancer 2020 ; 4 (1) : 3-4.