Éditorial

Chers Collègues,

Des nouvelles fraîches du congrès SITC 2021 : le TMB, un biomarqueur pour certains cancers mais pas pour tous, et encore des ajustements à faire en immunothérapie antitumorale. Au delà de l’émotion perceptible de la salle lorsque Ugur Sahin et Ozlem Tureci ont reçu le Gold Award de la société d’immunothérapie des cancers (SITC) pour leurs travaux sur les vaccins à ARN qui ont permis de sauver des millions de vies de la Covid-19, je retiens deux points essentiels du 36e congrès annuel du SITC 2021 qui s’est tenu au mois de novembre à Washington et en virtuel.

Le premier concerne la valeur du Tumor Mutational Burden (TMB) comme biomarqueur prédictif de la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Luc T.G. Morris (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) a présenté lors d’une session dédiée au TMB des données convaincantes, issues des articles récents de Cristina Valero-Mayor concernant la valeur pronostique et prédictive de ce marqueur, obtenues à partir de 1 678 patients (Nature Genetics 2021 et JAMA Oncol 2021) et les a comparées à celles de la cohorte de 102 patients qui a permis d’obtenir l’autorisation de la Food and Drug Administration (FDA) en juin 2020 pour utiliser le pembrolizumab pour des adultes et des enfants ayant un TMB élevé. Il apparaît que le TMB n’a de valeur pronostique universelle que si on utilise des cut-off s optimaux pour chaque type de cancer. Ainsi, la valeur de TMB ≥ 10 classiquement recommandée ne peut être utilisée pour prédire la réponse dans la totalité des cancers. Des modèles intégratifs pour la prédiction de réponse sont en cours d’étude (Chowell et al., Nature Biotechnology, 2021). Daniel J. McGrail du MD Anderson à Houston a apporté un éclairage fonctionnel à l’échec du TMB universel. Une analyse des données de 35 cohortes de patients traités par ICI correspondant au total à 15 100 patients fait émerger un schéma selon lequel un fort TMB n’est pas toujours associé à une forte infiltration immunitaire CD8. Il existe 2 groupes cancers : les cancers de catégorie I (utérus, côlon, poumon, vessie, mélanome) pour lesquels les valeurs de TMB corrèlent avec les CD8 et où le TMB a une valeur prédictive forte et robuste, et les cancers de catégorie II sans corrélation significative entre le TMB et les CD8 (sein, prostate, rein, glioblastome) et ceci quelle que soit la valeur du cut-off utilisée pour le TMB (McGrail et al., Annals Oncol, 2021). Ces cancers de catégorie II ne sont pas moins répondeurs à l’immunothérapie que les cancers de catégorie I, suggérant que différents mécanismes sont impliqués dans la réponse à l’immunothérapie dans ces deux groupes de patients. Le TMB est mesuré par analyse différentielle des données de séquence exomique de l’ADN de la tumeur et du tissu sain. Il intègre de nombreux paramètres qui dépendent de la pureté des échantillons utilisés, du séquençage à la fois des régions codantes et non codantes, de l’identification des mutations silencieuses et non silencieuses. Ces nombreux paramètres qui peuvent affecter la mesure du TMB rendent son extension en routine difficile aujourd’hui.

Le second point qui m’a semblé essentiel dans ce cru 2021 du SITC concerne la présentation d’Adi Diab (MD Anderson Cancer Center, Houston) citant deux essais randomisés de phase III de vaccination intratumorale qui ont été interrompus en l’absence de résultats significatifs de survie sans progression au critère principal : l’essai MASTERKEY-265, contrôlé par un placebo, mesurant l’effet du talimogene laherparepvec, un virus herpes génétiquement modifié codant pour GM-CSF plus pembrolizumab pour des patients atteints de mélanome non opérables de stade IIIB-IV (Ribas et al., ESMO 2021, 346 patients dans chaque bras) et ILLUMINATE-301 pour des patients atteints de mélanomes réfractaires à l’anti-PD-1 comparant deux bras : ipilimumab avec ou sans injection intratumorale de tilsotolimod un activateur de l’immunité innée par stimulation du récepteur TLR9. Des leçons sont tirées de ces résultats négatifs et les recherches se poursuivent dans ce domaine (Melero et al., Nature Rev Clin oncol, 2021).

Et dans ce dernier numéro de LA REVUE Immunité & Cancer pour 2021 ?

L’utilisation thérapeutique des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI) a démarré dans le mélanome depuis bientôt 10 ans. Il nous a semblé important de vous présenter une mise au point des résultats récents des essais des ICIs dans le mélanome avancé, en comparaison avec les thérapies ciblées, ainsi que de l’utilisation des anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans les cancers épidermoïdes et le carcinome de Merkel (Marie-Léa Gauci, Céleste Lebbé). Dans les tumeurs richement vascularisées, ces dernières années ont vu le paysage thérapeutique bouleversé par plusieurs associations disponibles en première ligne dans le ccRCC métastatique, qui combinent les ICI avec des anti-angiogéniques. Le dossier thématique discute les mécanismes biologiques en jeu dans ces combinaisons et compare leur efficacité à la lumière des essais thérapeutiques, afin de nous aider à répondre à la question : Comment choisir parmi toutes ces combinaisons ? La combinaison ICI-antiangiogéniques a également montré des résultats favorables pour les CHC avancés. Ces résultats ont conduit à l’approbation de l’atezolizumab/bevacizumab comme traitement de première intention dans cette indication en 2020 (Cécile Bigot, Philippe Barthélémy). Le cas clinique nous présente l’un des risques de cette combinaison dans les CHC où l’hypertension portale, une complication des CHC développés sur cirrhose, doit être évaluée et prise en charge avant traitement afin d’éviter l’hémorragie (Carina Boroș, Lorraine Blaise, Pierre Nahon).

Vous trouverez également dans nos articles brefs d’autres informations intéressantes. LAG3 (Lymphocyte Activation Gene 3) est un checkpoint immunitaire souvent coexprimé avec PD-1 par les lymphocytes T. Les premiers résultats de l’étude de phase III RELATIVITY-047 testant son activité en combinaison avec l’anti-PD-1 en traitement de 1re ligne dans le mélanome sont très encourageants (Hélène Bellio, Alice Hervieu). Les perspectives liées à la mise en place du test de l’instabilité des microsatellites qui va changer la prise en charge des patients présentant cette altération dans les cancers colorectaux, de l’estomac et de l’endomètre, ainsi que les recommandations qui sont en cours de finalisation à l’Institut du cancer (INCa) sont présentées (Frédéric Bibeau, Chloé Molimard, Magali Svrcek, Janick Selves).

Non seulement les traitements mais aussi les recherches en amont connaissent des bouleversements, notamment dans l’analyse du microenvironnement tumoral grâce aux avancées des techniques d’imagerie et des outils associés. Nous observons aujourd’hui l’émergence de techniques à haut débit d’analyse spatiale multiplexée quantitative et spatiale des ARN messagers (ARNm) et/ou des protéines pouvant aller jusqu’à 43 marqueurs (Myriam Kossaï, Nina Radosevic-Robin, Frédérique Penault-Llorca). La course à l’acquisition d’équipements lourds que nécessitent ces technologies a démarré.

Enfin, nous n’oublions pas la Covid-19 : l’objectif de l’œil de l’interne est d’évaluer l’efficacité du vaccin par ARN messager contre la Covid-19 chez des patients atteints de cancer solide ou hématologique, malgré l’absence d’essais thérapeutiques dédiés (Alice Dejoux, Lise Hunault). Les nouvelles sont plutôt bonnes dans les cancers solides, moins bonnes dans les cancers hématologiques notamment en raison des immunothérapies associées (anti-CD20) qui diminuent la réponse humorale.

Un grand merci à tous les auteurs et meilleurs vœux à tous pour l’année 2022 !

Pr Catherine SAUTÈS-FRIDMAN
Rédactrice en chef de LA REVUE Immunité & Cancer

Rev Immun Cancer 2021 ; 5 (4) : 171-2.