Cette dernière décennie, plusieurs stratégies ont été explorées afin de concevoir des cellules immunitaires génétiquement modifiées capables d’exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant un ou des antigènes spécifiques des cellules tumorales. Cette approche connaît aujourd’hui son avènement à travers le développement et la commercialisation des lymphocytes T modifiés exprimant un récepteur CAR (cellules CAR-T) capables de déclencher une réponse immunitaire antitumorale spécifique. L’utilisation de cellules CAR-T dans les hémopathies lymphoïdes, en particulier ciblant l’antigène CD19 a considérablement modifié l’approche thérapeutique pour les patients à haut risque (rechutes ou réfractaires) en permettant l’obtention de bon taux de rémission complète. Cependant, plusieurs contraintes sont associées à l’utilisation des cellules CAR-T : (1) le délai de production à partir d’un produit autologue ; (2) les contraintes techniques supplémentaires pour générer un produit allogénique affranchi de la problématique de réaction contre l’hôte (GVH) ; (3) les toxicités hors cible, telles que le syndrome de relargage de cytokines (SRC) et la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ; (4) les résultats décevants dans la prise en charge des tumeurs solides en raison du manque de cibles antigéniques spécifiques, des contraintes liées à l’accessibilité de la tumeur (vascularisation, stroma) et de l’effet immunosuppressif du microenvironnement tumoral ; (5) l’existence de mécanismes d’échappement dont la diminution d’expression de l’antigène cible. Dans ce contexte, la recherche d’autres effecteurs immuns candidats à la technologie CAR se poursuit. Les cellules NK représentent une alternative potentielle en offrant plusieurs avantages. En effet, en raison de leurs caractéristiques biologiques intrinsèques, elles présentent une capacité antitumorale innée et ne provoquent peu ou pas de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD). Pour cette raison, elles permettent le développement des produits thérapeutiques allogéniques « prêts à l’emploi ». Les essais précliniques et les premières expériences cliniques ont montré des profils de toxicité rassurants avec absence de survenue de SRC ou d’ICANS en raison de la durée de vie limitée et de la faible expansion des cellules NK après transfert adoptif. Enfin, étant donné que les cellules NK peuvent également reconnaître et engager la destruction des cellules tumorales via leurs récepteurs naturels (CD16, FASL, TRAIL), la régulation à la baisse des antigènes ciblés par la cellule cancéreuse pourrait ne pas suffi re à provoquer l’échappement immunitaire. Cependant, malgré l’ensemble de ces propriétés attrayantes, la fragilité des cellules NK, hautement sensibles à l’apoptose sous l’effet des technologies de transfert de gêne, a retardé les développements thérapeutiques.