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Neurotoxicité des CAR T-cells : physiopathologie, prise en charge et recherche de marqueur prédictif précoce

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La thérapie par lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR T-cells) ciblant la molécule CD19 est de plus en plus utilisée pour traiter les lymphomes B agressifs (BCL) mais s’accompagne souvent d’événements indésirables à médiation immunitaire, comme le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Bien que certains facteurs semblent associés à la survenue d’une neurotoxicité, comme la masse tumorale, l’intensité de la lymphodéplétion ou le statut inflammatoire à la réinjection, il n’existe actuellement aucun biomarqueur prédictif validé de l’ICANS. Le taux sérique de chaînes légères du neurofilament (NfL) est de plus en plus utilisé en neurologie comme marqueur de lésions axonales, en particulier dans la sclérose en plaques comme marqueur de réponse au traitement. Deux études récentes indiquent une corrélation entre les taux de NfL et l’incidence de l’ICANS chez les adultes traités par CAR T-cells pour une hémopathie B. Ces résultats semblent intéressants pour prédire le risque individuel de survenue de la neurotoxicité et ainsi mettre en place un suivi rapproché voire une prophylaxie adaptée au risque.

CAR T-cells – Gestion des toxicités à partir de deux cas de vie réelle

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Le traitement par CAR T-cells a révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes en rechute ou réfractaires après un traitement standard. Deux produits CAR-T sont désormais approuvés pour une utilisation clinique tisagenlecleucel pour la leucémie aiguë lymphoblastique B en pédiatrie (LAL-B) et les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB), et l’axicabtagene ciloleucel pour le LDGCB. Les toxicités liées à la thérapie par cellules CAR-T sont représentées, principalement par le syndrome de libération des cytokines ISRC) et la toxicité neurologique ou Immune tell-associated neurologic syndrome (ICANS) ou T cell-related encephalopathy (CRES). Dans cet article, nous rapportons 2 cas cliniques de patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire après plusieurs lignes de traitement. Les deux patients ont initialement été pris en charge en hématologie au Centre Léon Bérard et ont pu bénéficier d’une thérapie cellulaire par CAR-T dans le service d’hématologie du centre hospitalier Lyon-Sud. Ils ont présenté tous les deux des toxicités après thérapie cellulaire de type SRC et troubles du rythme cardiaque pour l’un et de type ICANS et thrombopénie prolongée pour le deuxième cas. La prise en charge précoce des toxicités pour les deux patients a permis une évolution favorable mais malheureusement on a assisté à une rechute du LBDGCB à moins an après la fin du traitement.

Tour d’horizon de l’utilisation des CAR T-cells dans les hémopathies malignes : leucémies aiguës, lymphomes & myélomes

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En quelques années, le traitement par lymphocytes T armés d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) a connu un succès grandissant. Les cellules CAR sont des lymphocytes T qui reconnaissent et éliminent spécifiquement les cellules tumorales, indépendamment du complexe majeur d’histocompatibilité. Grâce aux progrès techniques et scientifiques, cette thérapie cellulaire par transfert adoptif de cellules T génétiquement modifiées a pu se développer, et deux thérapies CAR anti-CD19 ont reçu une approbation dans le traitement des leucémies et des lymphomes en rechute ou réfractaires. Les niveaux de réponses et les rémissions persistantes observés sont à la hauteur de l’enthousiasme généré. Actuellement indiqués après au moins deux lignes de traitement, les résultats observés laissent penser qu’une utilisation des cellules CAR en 1re rechute serait possible dans un futur proche. De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours, évaluant l’efficacité de CAR dirigés contre différentes cibles antigéniques exprimées par les cellules tumorales. Cependant, le développement de ces thérapies reste confronté à un certain nombre de challenges liés à la production, à l’efficacité et aux toxicités graves (syndrome de relargage de cytokines, neurotoxicités) engendrées par ce traitement.
Cette revue a tout d’abord pour but de réaliser un état des lieux des données cliniques actuelles dans les différentes indications hématologiques : leucémies aiguës, lymphomes et myélomes. Les pistes d’optimisation en termes d’efficacité et de gestion des toxicités, ainsi que les futures directions des années à venir seront également discutées