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L’altération transitoire des systèmes de réparation de l’ADN comme mécanisme de résistance aux thérapies ciblées dans le cancer colorectal

La résistance des cellules tumorales aux thérapies ciblées a un impact clinique  majeur dans le traitement  du cancer, toutes causes confondues. Les mécanismes de résistance semblent multiples mais restent encore à déterminer, à l’instar de ceux observés chez les bactéries.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’adaptation des systèmes de réparation et de réplication de l’ADN de cellules de cancer colorectal comme mécanisme de résistance aux thérapies ciblées. Plusieurs lignées cellulaires humaines de cancer colorectal BRAF mutées (mutation V600E) et sauvages ont été utilisées et traitées par cetuximab seul ou cetuximab et dabrafenib pour les cellules BRAF mutées.

Les résultats montrent que les cellules tolérantes à ces traitements ont une régulation négative des sys­tèmes de réparation et de réplication de l’ADN (système MMR et recombinaison homologue), une augmen­tation concomitante des polymérases favorisant les erreurs de réparation de l’ADN et une augmentation de leur capacité à muter. Ces modifications conduisent à des altérations des régions microsatellitaires. Elles sont observées in vivo dans un modèle de xénogreffe de patients et ex-vivo sur des prélèvements tumoraux de patients sous traitement. Ce phénomène est réversible et serait donc un mécanisme de résistance tran­sitoire aux thérapies ciblées.

En conclusion, l’altération des systèmes de réparation de l’ADN en réponse à un traitement par anti-EGFR et anti-BRAF semble être un des mécanismes de résistance des cellules de cancer colorectal aux thérapies ciblées. Il serait intéressant d’étudier s’il existe des signatures de mutations spécifiques qui émergent lors de traitement par thérapies ciblées.