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L’imagerie ex vivo et in vivo des cancers, le bond en avant

Les tumeurs sont des structures très complexes et le plus souvent difficiles d’accès par des techniques non invasives. Ces dernières années, l’imagerie des cancers a permis des avancées considérables, qu’il s’agisse de mieux connaître l’écosystème tumoral au niveau cellulaire, de suivre l’évolution de la maladie chez le patient ou de connaître où va se localiser l’anticorps thérapeutique. Nous abordons ces questions dans ce dossier thématique où les experts du domaine ont accepté d’expliquer les bases de ces approches et leurs applications en cancérologie. Nous aborderons  d’abord les approches d’imagerie des tumeurs  ex vivo, sur coupes de tissu ou en suspension, puis les nouvelles techniques d’identification et de suivi non invasif des cancers.

Les progrès de l’immuno-oncologie et de l’immunothérapie reposent sur une connaissance approfondie de l’organisation de la tumeur et de son microenvironnement au niveau cellulaire. L’analyse des lymphocytes infiltrant les tumeurs est un outil prédictif simple et robuste. Cependant, de nouvelles techniques permettant des immunomarquages hautement multiplexés des différentes cellules sur une même coupe de tissu ont été développées récemment. De réalisation relativement simple mais nécessitant des équipements lourds pour l’analyse phénotypique, ces techniques permettent d’observer de manière simultanée de 10 à 50 marqueurs sur une coupe de tissu tumoral. Elles vont permettre de mieux connaître les interactions cellulaires, et donc de définir plus précisément les cibles thérapeutiques et d’identifier de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs basés non plus sur une molécule (PD-L1 par exemple) ou un type cellulaire (les macrophages suppresseurs) mais sur une combinaison de ces marqueurs, et démultipliant ainsi les possibilités d’analyse ou de ciblage.

En parallèle de cette formidable évolution technologique, l’imagerie non invasive des tumeurs a également fait des progrès considérables. L’imagerie isotopique par tomographie par émission de positons [TEP] utilise des sondes radioactives qui permettent d’accéder à des informations sur la progression tumorale, le niveau d’expression des points de contrôle immunitaires et la présence d’un infiltrat immun. L’immunoTEP est donc en mesure de fournir au clinicien des informations de manière non invasive pour une thérapie personnalisée. La  radiomique quant à elle est une nouvelle discipline qui consiste à  soumettre des données d’imagerie standard (scanner, PET scanner, ou IRM) à des algorithmes  d’apprentissage statistique afin d’entraîner des modèles pour classifier les tumeurs [fort ou faible infiltrat] ou suivre leur évolution (réponse à l’immuno­thérapie). Des approches d’intelligence artificielle peuvent également être utilisées pour l’extraction des index et l’apprentissage. Il s’agit d’une discipline émergente aux résultats prometteurs.

Etude des variations métaboliques intra-tumorales et de l’infiltration lymphocytaire au cours de l’immunothérapie par anticorps anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 dans le cancer pulmonaire non à petites cellules

Contexte

La bourse Hervé Fridman m’accompagnera dans la réalisation d’un master 2 de recherche dans le domaine des biomarqueurs de réponse des cellules tumorales à l’immunothérapie.

Le cancer broncho-pulmonaire est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Des anticorps anti-PD1 ont été développés dans le traitement du cancer du poumon et des anticorps anti-CTLA4 sont en cours d’évaluation. Ils agissent par amplification de la réponse immunitaire anti-tumorale intrinsèque des patients. L’évaluation précoce de la réponse tumorale au cours de l’immunothérapie permettrait l’adaptation rapide du traitement et la réduction des toxicités et des coûts liés à l’utilisation de ces molécules.

Objectifs

L’objectif principal de cette étude est de décrire, dans un modèle murin de CBNPC, l’évolution de la captation du glucose au cours d’un traitement par anticorps anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD1 + anti-CTLA4. L’objectif secondaire est de décrire la cinétique d’apparition dans la tumeur des lymphocytes T et NK au cours d’un traitement par anticorps anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD1 + anti-CTLA4.

Méthodes

Un marqueur métabolique et deux marqueurs lymphocytaires fluorescents seront utilisés : 18F-Désoxy-Glucose (FDG), anticorps anti-CD3 (lymphocytes T) et anticorps anti-CD335 (lymphocytes NK). Le modèle murin repose sur l’injection sous-cutanée de 10^5 cellules KLN-205 chez la souris DBA/2, immunocompétente. Les souris seront traitées par anticorps anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 à J28, J32 et J36. Les imageries seront réalisées à J28, J31, J35 et J39, par autoradiographie et imagerie en fluorescence à l’aide de l’imageur optique In Vivo X-Treme.