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Immunothérapie chez le greffé rénal : une approche personnalisée dans les cancers localisés

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L’immunothérapie a transformé la prise en charge du cancer du sein triple négatif localisé, comme le démontre l’essai KEYNOTE-522. Ce protocole associant pembrolizumab, un anti-PD-1, et chimiothérapie en néoadjuvant, suivi de pembrolizumab en adjuvant pour un total d’un an, diminue de 35 % le risque de progression et de 5 % le risque de décès à 5 ans. Ce protocole est désormais recommandé pour toute patiente présentant un cancer du sein triple négatif localisé de plus de 2 cm et/ou avec atteinte ganglionnaire. Cependant, chez les patients transplantés d’organe, l’utilisation des inhibiteurs de checkpoint expose à un risque élevé de rejet du greffon, avec un risque de perte définitive estimé entre 11 et 39 %. La décision d’introduire une immunothérapie dans ce contexte doit donc être soigneusement évaluée, en pesant le bénéfice oncologique contre le risque néphrologique. Nous rapportons le cas d’une patiente de 46 ans, greffée rénale pour néphropathie lupique, présentant une récidive d’un cancer du sein triple négatif localisé. Bien que l’indication théorique soit une chimio-immunothérapie néoadjuvante, une concertation pluridisciplinaire, prenant en compte l’avis de la patiente, a conduit à écarter le pembrolizumab au profit d’une chirurgie première suivie d’une chimiothérapie adjuvante. Ce cas illustre la complexité de la prise en charge des patients transplantés éligibles à l’immunothérapie. La balance bénéfice-risque doit être rigoureusement analysée, en associant étroitement le patient à la décision. En cas d’administration d’immunothérapie, un suivi néphrologique rapproché est indispensable, avec anticipation des mesures à prendre en cas de rejet. Une approche individualisée et pluridisciplinaire est indispensable pour optimiser la prise en charge de ces patients à haut risque.

Leucémie aiguë myéloïde et immunothérapies innovantes : CAR T-cells et anti-SLAMF6

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La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie clonale caractérisée par une accumulation de cellules progénitrices myéloïdes immatures, entraînant une suppression de l’hématopoïèse normale. Malgré des progrès thérapeutiques, le pronostic reste défavorable, en particulier chez les patients réfractaires ou en rechute. Face à ces limites, les immunothérapies représentent une nouvelle ère thérapeutique. Parmi elles, les cellules CAR-T ciblant des antigènes exprimés à la surface des cellules leucémiques, bien que révolutionnaires dans les hémopathies lymphoïdes, rencontrent des obstacles en milieu myéloïde, notamment l’hétérogénéité antigénique et la toxicité. Une cible prometteuse, SLAMF6 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 6), exprimée sur les cellules souches leucémiques, suscite un intérêt croissant. Des approches anti-SLAMF6, en monothérapie ou combinées, sont en développement préclinique. Cet article propose une synthèse des avancées de l’immunothérapie dans la LAM, principalement des CAR T-cells et des anticorps anti-SLAMF6, en discutant les défis et les perspectives de ces approches.

Pharmacocinétique, pharmacodynamie et stratégies de désescalade des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

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Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) ont révolutionné la prise en charge des cancers avancés tels que le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules et le carcinome rénal. Leur pharmacocinétique, comparable à celle des autres anticorps monoclonaux, est marquée par une variabilité interindividuelle influencée par l’albuminémie, l’état inflammatoire et la cachexie, entraînant une augmentation de la clairance d’élimination, dynamique chez les patients répondeurs. Sur le plan pharmacodynamique, les anti-PD-1/PD-L1 atteignent une saturation de cible dès de faibles concentrations, et l’intensification posologique ne se traduit pas par un gain clinique. À l’inverse, l’ipilimumab présente une relation dose-efficacité au prix d’une toxicité accrue. Ces éléments justifient le développement de stratégies de désescalade et d’espacement des doses, avec l’objectif de maintenir l’efficacité tout en réduisant les toxicités et les coûts. Des modèles de pharmacocinétique de population et des essais prospectifs, comme l’essai français MOIO, confirment la faisabilité de schémas allégés. Ainsi, l’intégration des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, combinée à une meilleure compréhension des facteurs de variabilité clinique, ouvre la voie à une utilisation plus personnalisée et économiquement soutenable des ICIs.

Réponse exceptionnelle au pembrolizumab dans un cas de carcinome endométrial métastatique réfractaire à la chimiothérapie

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Le cancer de l’endomètre (CE) représente le sixième cancer le plus fréquent chez la femme et demeure de pronostic défavorable lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé ou récidivant. Les options thérapeutiques standards offrent un contrôle limité de la maladie. L’instabilité microsatellitaire (MSI), retrouvée dans environ 30 % des CE, constitue un biomarqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie anti-PD-1. Nous rapportons le cas d’une patiente de 76 ans, présentant un adénocarcinome de l’endomètre de type endométrioïde, MSI-H avec perte d’expression de MSH2/MSH6, en rechute métastatique après chimiothérapie. La patiente a été traitée par pembrolizumab en monothérapie permettant d’obtenir une réponse complète durable. Ce cas illustre l’efficacité remarquable du pembrolizumab dans un CE MSI-H/dMMR avancé. Les données récentes issues d’essais cliniques confirment l’intérêt des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, seuls ou en association avec la chimiothérapie, dans cette population. Néanmoins, des interrogations persistent quant au bénéfice additionnel de la chimiothérapie et à la prise en charge optimale, particulièrement chez des patientes souvent âgées et comorbides. Des essais randomisés en cours, tels que DOMENICA, permettront de préciser la place de l’immunothérapie seule en première ligne.

L’immunothérapie en oncologie gynécologique

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L’immunothérapie s’est positionnée comme une arme thérapeutique majeure dans le cancer de l’endomètre métastatique et dans le cancer du col de l’utérus métastatique et tout récemment également en situation adjuvante. Grâce aux résultats présentés à l’ESMO 2024 de l’étude KEYNOTE-A18, l’immunothérapie s’intègre en accès précoce dans le traitement du cancer du col localement avancé à haut risque. Malgré un rationnel scientifique solide, l’immunothérapie peine en revanche à trouver sa place dans la prise en charge du cancer de l’ovaire. Cependant, les études biologiques menées permettent d’identifier de nombreux marqueurs biologiques permettant de poursuivre la compréhension des mécanismes d’échappement tumoraux au système immunitaire. Ces résultats vont ainsi ouvrir à de nouvelles perspectives d’association afi n peut-être d’avoir recours à l’immunothérapie dans la prise en charge des cancers de l’ovaire. Nous ne pouvions pas parler d’immunothérapie dans les cancers gynécologiques sans évoquer le positionnement de l’immunothérapie dans la prise en charge des tumeurs trophoblastiques. Dans l’étude de phase I/II TROPHAMET, qui a fait l’objet d’une session plénière à l’ASCO, l’association avélumab au méthotrexate permet une normalisation du taux d’HCG chez plus de 95 % des patientes atteintes d’une tumeur trophoblastique à bas risque en traitement de première intention. Cet article est une mise à jour des différentes études d’immunothérapie dans les tumeurs gynécologiques, une mise en lumière des résultats qui ont permis de changer les pratiques et une synthèse des études à venir.

Cancer gastrique métastatique : vers une médecine de plus en plus personnalisée

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La prise en charge du cancer gastrique métastatique reste un défi thérapeutique, en raison d’un pronostic sombre (survie médiane < 12 mois) et d’une présentation souvent tardive de la maladie. L’arrivée de l’immunothérapie a récemment modifié la stratégie de première ligne pour les patients PD-L1 positifs et HER2 négatifs. Plusieurs essais de phase III ont montré un bénéfice de survie globale avec l’ajout d’un anti-PD-1 à la chimiothérapie dans cette population, notamment pour les patients avec CPS ou TAP positifs. La claudine 18.2 est surexprimée dans environ 35 à 40 % des adénocarcinomes gastriques. En 2023, deux essais de phase III ont démontré le bénéfice de l’ajout du zolbétuximab, un inhibiteur ciblant cette protéine, à une chimiothérapie standard en première ligne chez les patients HER2 négatifs surexprimant la claudine 18.2. Nous présentons ici le cas d’un patient atteint d’un adénocarcinome gastrique métastatique, PD-L1 fortement exprimé (CPS = 54), HER2 négatif, MSS, sans surexpression de la claudine 18.2, traité par FOLFOX et nivolumab. Ce cas illustre l’intérêt croissant d’une approche personnalisée guidée par les biomarqueurs, et la place désormais incontournable de l’immunothérapie dans l’algorithme de traitement des cancers gastriques. Si les bénéfices de l’immunothérapie en première ligne sont désormais bien établis chez les patients sélectionnés, son rôle en stratégie péri-opératoire ou en association avec la claudine_ 18.2 reste à définir. Des essais cliniques spécifiques seront nécessaires pour répondre à ces questions et affiner la médecine de précision dans le cancer gastrique.

Indications et place des immunothérapies dans la stratégie thérapeutique des cancers en 2024

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L’immunothérapie continue de transformer la prise en charge des cancers digestifs, gynécologiques, thoraciques et hématologiques. Dans les cancers colorectaux MSI métastatiques, la combinaison nivolumab ipilimumab pourrait s’imposer comme un nouveau standard, ayant montré récemment sa supériorité par rapport à la simple immunothérapie. Des études en néoadjuvant confirment aussi son efficacité dans les tumeurs localisées, soulevant un certain nombre de questions. Pour les cancers gastriques, le choix du traitement repose désormais sur les scores PD-L1 et HER2. Dans les cancers gynécologiques, l’immunothérapie remonte les lignes dans les cancers du col de l’utérus, et est disponible en accès précoce pour les cancers MSI et MSS, en 1re ligne métastatique dans l’endomètre. En onco-sénologie, le pembrolizumab confirme son intérêt en néoadjuvant dans les cancers du sein triple négatifs. En oncodermatologie, les stratégies néoadjuvantes remplacent progressivement l’adjuvant dans le mélanome de stade III. L’immunothérapie progresse également dans les cancers ORL et pulmonaires, avec des avancées en néoadjuvant et péri-opératoire. En oncohématologie, les CAR T-cells et anticorps bispécifiques modifient profondément le traitement des lymphomes et myélomes, tandis que le blinatumomab s’impose en consolidation dans la leucémie lymphoblastique aiguë. Enfin, le durvalumab devient un nouveau standard en péri-opératoire pour le carcinome urothélial. Ces avancées redéfinissent les stratégies thérapeutiques et ouvrent la voie à une médecine de plus en plus personnalisée.

L’immunothérapie néoadjuvante : regards croisés des oncologues et des pathologistes

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Après le succès de l’immunothérapie reposant sur les inhibiteurs des verrous de l’immunité ou immune checkpoint inhibitors (ICI) dans les stades métastatiques, les essais et les stratégies thérapeutiques concernant les situations néoadjuvantes occupent aujourd’hui une place grandissante dans les tumeurs solides. Dans ce contexte, nous avons sollicité un panel d’oncologues et de chirurgiens, afin de recueillir leur vision de cette approche thérapeutique dans les cancers digestifs, du poumon, du sein, de la vessie et les mélanomes. Nous avons aussi laissé s’exprimer pathologistes et biologistes pour aborder l’évaluation de la réponse dans ces cancers localisés. Ainsi la réponse pathologique et l’ADN tumoral circulant ont été abordés, avec un regard croisé sur différentes localisations anatomiques. Au total, ce dossier a pour finalité d’apporter une synthèse sur la place des ICI dans les cancers localisés, et les changements de pratique potentiels et validés dans ce cadre, reposant notamment sur une intégration efficace de la réponse pathologique et de la biopsie liquide.

Interaction médicamenteuse avec l’immunothérapie

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Les toxicités cutanées sous immunothérapie sont fréquentes et peuvent parfois engager le pronostic vital. La pemphigoïde bulleuse est la maladie bulleuse auto-immune la plus fréquente pouvant être liée à plusieurs traitements notamment les anticorps anti-PD-1. En oncologie, les patients ont souvent de nombreuses comédications, majorant ainsi le risque d’interactions médicamenteuses. Plusieurs de ces interactions ont été décrites avec les immunothérapies. Récemment, un cas de pemphigoïde bulleuse a été décrit chez un patient traité par anti-PD-1 et inhibiteurs de DPP4. Nous rapportons ici un nouveau cas de cette potentielle interaction.

Gestion des toxicités immuno-médiées – Partie II : Toxicités musculaires, cardiologiques, néphrologiques, hématologiques et toxicités rares

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La stratégie thérapeutique visant à bloquer les points de contrôle immunitaires a montré des résultats remarquables dans le traitement du cancer en augmentant l’immunité antitumorale. Parmi les points de contrôle immunitaire on distingue : le récepteur inhibiteur de la mort cellulaire programmée (PD-1), son ligand (PD-L1) et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Plusieurs anticorps dirigés contre les points de contrôle immunitaires (ICI) ont prouvé leur efficacité dans la survie globale des patients. En stimulant le système immunitaire, les ICI peuvent induire des effets secondaires décrits comme des effets indésirables immunomédiés (Immune related adverse events – IrAE). Bien que n’importe quel organe puisse être touché, les irAE concernent le plus souvent le tractus gastro-intestinal, les glandes endocrines, la peau et le foie. Le système nerveux central et les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, musculo-squelettique, néphrologique et hématologique sont moins fréquemment concernés. Le large éventail d’événements indésirables potentiels liés au système immunitaire nécessite une prise en charge multidisciplinaire et collaborative par les spécialistes d’organes impliqués. Plusieurs organisations professionnelles s’efforcent d’harmoniser le consensus des experts sur la prise en charge des irAE. La population croissante de patients atteints de cancer traités avec un ICI nous incite à établir des schémas de surveillance et de prise en charge spécifiques. En se basant sur les données de la littérature et les revues d’experts, nous avons abordé dans le précédent numéro de La Revue Immunité & Cancer, la prise en charge des irAE digestifs, pancréatiques et hépatiques. Nous abordons dans ce numéro les irAE musculaires, cardiaques, pulmonaires, neurologiques, néphrologiques, hématologiques ainsi que ceux plus rares qui sont pris en charge en médecine interne.