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L’immunothérapie en oncologie gynécologique

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L’immunothérapie s’est positionnée comme une arme thérapeutique majeure dans le cancer de l’endomètre métastatique et dans le cancer du col de l’utérus métastatique et tout récemment également en situation adjuvante. Grâce aux résultats présentés à l’ESMO 2024 de l’étude KEYNOTE-A18, l’immunothérapie s’intègre en accès précoce dans le traitement du cancer du col localement avancé à haut risque. Malgré un rationnel scientifique solide, l’immunothérapie peine en revanche à trouver sa place dans la prise en charge du cancer de l’ovaire. Cependant, les études biologiques menées permettent d’identifier de nombreux marqueurs biologiques permettant de poursuivre la compréhension des mécanismes d’échappement tumoraux au système immunitaire. Ces résultats vont ainsi ouvrir à de nouvelles perspectives d’association afi n peut-être d’avoir recours à l’immunothérapie dans la prise en charge des cancers de l’ovaire. Nous ne pouvions pas parler d’immunothérapie dans les cancers gynécologiques sans évoquer le positionnement de l’immunothérapie dans la prise en charge des tumeurs trophoblastiques. Dans l’étude de phase I/II TROPHAMET, qui a fait l’objet d’une session plénière à l’ASCO, l’association avélumab au méthotrexate permet une normalisation du taux d’HCG chez plus de 95 % des patientes atteintes d’une tumeur trophoblastique à bas risque en traitement de première intention. Cet article est une mise à jour des différentes études d’immunothérapie dans les tumeurs gynécologiques, une mise en lumière des résultats qui ont permis de changer les pratiques et une synthèse des études à venir.

Cancer gastrique métastatique : vers une médecine de plus en plus personnalisée

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La prise en charge du cancer gastrique métastatique reste un défi thérapeutique, en raison d’un pronostic sombre (survie médiane < 12 mois) et d’une présentation souvent tardive de la maladie. L’arrivée de l’immunothérapie a récemment modifié la stratégie de première ligne pour les patients PD-L1 positifs et HER2 négatifs. Plusieurs essais de phase III ont montré un bénéfice de survie globale avec l’ajout d’un anti-PD-1 à la chimiothérapie dans cette population, notamment pour les patients avec CPS ou TAP positifs. La claudine 18.2 est surexprimée dans environ 35 à 40 % des adénocarcinomes gastriques. En 2023, deux essais de phase III ont démontré le bénéfice de l’ajout du zolbétuximab, un inhibiteur ciblant cette protéine, à une chimiothérapie standard en première ligne chez les patients HER2 négatifs surexprimant la claudine 18.2. Nous présentons ici le cas d’un patient atteint d’un adénocarcinome gastrique métastatique, PD-L1 fortement exprimé (CPS = 54), HER2 négatif, MSS, sans surexpression de la claudine 18.2, traité par FOLFOX et nivolumab. Ce cas illustre l’intérêt croissant d’une approche personnalisée guidée par les biomarqueurs, et la place désormais incontournable de l’immunothérapie dans l’algorithme de traitement des cancers gastriques. Si les bénéfices de l’immunothérapie en première ligne sont désormais bien établis chez les patients sélectionnés, son rôle en stratégie péri-opératoire ou en association avec la claudine_ 18.2 reste à définir. Des essais cliniques spécifiques seront nécessaires pour répondre à ces questions et affiner la médecine de précision dans le cancer gastrique.

Indications et place des immunothérapies dans la stratégie thérapeutique des cancers en 2024

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L’immunothérapie continue de transformer la prise en charge des cancers digestifs, gynécologiques, thoraciques et hématologiques. Dans les cancers colorectaux MSI métastatiques, la combinaison nivolumab ipilimumab pourrait s’imposer comme un nouveau standard, ayant montré récemment sa supériorité par rapport à la simple immunothérapie. Des études en néoadjuvant confirment aussi son efficacité dans les tumeurs localisées, soulevant un certain nombre de questions. Pour les cancers gastriques, le choix du traitement repose désormais sur les scores PD-L1 et HER2. Dans les cancers gynécologiques, l’immunothérapie remonte les lignes dans les cancers du col de l’utérus, et est disponible en accès précoce pour les cancers MSI et MSS, en 1re ligne métastatique dans l’endomètre. En onco-sénologie, le pembrolizumab confirme son intérêt en néoadjuvant dans les cancers du sein triple négatifs. En oncodermatologie, les stratégies néoadjuvantes remplacent progressivement l’adjuvant dans le mélanome de stade III. L’immunothérapie progresse également dans les cancers ORL et pulmonaires, avec des avancées en néoadjuvant et péri-opératoire. En oncohématologie, les CAR T-cells et anticorps bispécifiques modifient profondément le traitement des lymphomes et myélomes, tandis que le blinatumomab s’impose en consolidation dans la leucémie lymphoblastique aiguë. Enfin, le durvalumab devient un nouveau standard en péri-opératoire pour le carcinome urothélial. Ces avancées redéfinissent les stratégies thérapeutiques et ouvrent la voie à une médecine de plus en plus personnalisée.

L’immunothérapie néoadjuvante : regards croisés des oncologues et des pathologistes

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Après le succès de l’immunothérapie reposant sur les inhibiteurs des verrous de l’immunité ou immune checkpoint inhibitors (ICI) dans les stades métastatiques, les essais et les stratégies thérapeutiques concernant les situations néoadjuvantes occupent aujourd’hui une place grandissante dans les tumeurs solides. Dans ce contexte, nous avons sollicité un panel d’oncologues et de chirurgiens, afin de recueillir leur vision de cette approche thérapeutique dans les cancers digestifs, du poumon, du sein, de la vessie et les mélanomes. Nous avons aussi laissé s’exprimer pathologistes et biologistes pour aborder l’évaluation de la réponse dans ces cancers localisés. Ainsi la réponse pathologique et l’ADN tumoral circulant ont été abordés, avec un regard croisé sur différentes localisations anatomiques. Au total, ce dossier a pour finalité d’apporter une synthèse sur la place des ICI dans les cancers localisés, et les changements de pratique potentiels et validés dans ce cadre, reposant notamment sur une intégration efficace de la réponse pathologique et de la biopsie liquide.

Interaction médicamenteuse avec l’immunothérapie

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Les toxicités cutanées sous immunothérapie sont fréquentes et peuvent parfois engager le pronostic vital. La pemphigoïde bulleuse est la maladie bulleuse auto-immune la plus fréquente pouvant être liée à plusieurs traitements notamment les anticorps anti-PD-1. En oncologie, les patients ont souvent de nombreuses comédications, majorant ainsi le risque d’interactions médicamenteuses. Plusieurs de ces interactions ont été décrites avec les immunothérapies. Récemment, un cas de pemphigoïde bulleuse a été décrit chez un patient traité par anti-PD-1 et inhibiteurs de DPP4. Nous rapportons ici un nouveau cas de cette potentielle interaction.

Gestion des toxicités immuno-médiées – Partie II : Toxicités musculaires, cardiologiques, néphrologiques, hématologiques et toxicités rares

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La stratégie thérapeutique visant à bloquer les points de contrôle immunitaires a montré des résultats remarquables dans le traitement du cancer en augmentant l’immunité antitumorale. Parmi les points de contrôle immunitaire on distingue : le récepteur inhibiteur de la mort cellulaire programmée (PD-1), son ligand (PD-L1) et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Plusieurs anticorps dirigés contre les points de contrôle immunitaires (ICI) ont prouvé leur efficacité dans la survie globale des patients. En stimulant le système immunitaire, les ICI peuvent induire des effets secondaires décrits comme des effets indésirables immunomédiés (Immune related adverse events – IrAE). Bien que n’importe quel organe puisse être touché, les irAE concernent le plus souvent le tractus gastro-intestinal, les glandes endocrines, la peau et le foie. Le système nerveux central et les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, musculo-squelettique, néphrologique et hématologique sont moins fréquemment concernés. Le large éventail d’événements indésirables potentiels liés au système immunitaire nécessite une prise en charge multidisciplinaire et collaborative par les spécialistes d’organes impliqués. Plusieurs organisations professionnelles s’efforcent d’harmoniser le consensus des experts sur la prise en charge des irAE. La population croissante de patients atteints de cancer traités avec un ICI nous incite à établir des schémas de surveillance et de prise en charge spécifiques. En se basant sur les données de la littérature et les revues d’experts, nous avons abordé dans le précédent numéro de La Revue Immunité & Cancer, la prise en charge des irAE digestifs, pancréatiques et hépatiques. Nous abordons dans ce numéro les irAE musculaires, cardiaques, pulmonaires, neurologiques, néphrologiques, hématologiques ainsi que ceux plus rares qui sont pris en charge en médecine interne.

Quand l’immunothérapie rebat les cartes de la prise en charge du cancer de l’endomètre

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Le standard de prise en charge des cancers de l’endomètre de stade avancé en première ligne repose désormais sur l’association d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie anti-PD-1, quel que soit le sous-type moléculaire tumoral. Le bénéfice de cette association est particulièrement marqué chez les patientes présentant un déficit de réparation des mésappariements de l’ADN, posant la question de l’épargne de la chimiothérapie dans cette population. Nous présentons le cas d’une patiente atteinte d’un adénocarcinome endométrioïde de haut grade de l’endomètre non accessible à un traitement locorégional, présentant un déficit de l’expression des protéines du système de réparation des mésappariements de l’ADN. Un traitement par immunothérapie et chimiothérapie permettra une amélioration clinique nette et l’obtention d’une réponse tumorale complète. Si l’avènement de l’immunothérapie en première ligne des cancers de l’endomètre de stade avancé est prometteur, plusieurs questions sont aujourd’hui soulevées, comme la place du traitement locorégional en cas de très bonne réponse ou la durée de la maintenance par immunothérapie.

Actualités 2024 sur les anticorps bispécifiques dans les lymphomes B et le myélome multiple

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La révolution de l’immunothérapie est en marche dans les hémopathies lymphoïdes. Tandis que l’immunothérapie cellulaire autologue (cellules à récepteur T chimérique, CAR T-cell) a provoqué un changement majeur dans la prise en charge des hémopathies lymphoïdes B malignes (myélome, lymphome B agressif, lymphome folliculaire, lymphome à cellules du manteau), les anticorps bispécifiques (AcBs) viennent compléter l’arsenal thérapeutique voire remplacer certaines de leurs indications. Il s’agit d’anticorps qui reconnaissent deux épitopes antigéniques différents, d’un côté spécifiquement le CD3, exprimé à la surface des lymphocytes T, et de l’autre un antigène de surface des cellules tumorales, les plasmocytes dans le myélome. Ils permettent ainsi de rapprocher l’effecteur et sa cible, ce qui déclenche l’activation des lymphocytes T et la lyse des cellules tumorales.

Gestion des toxicités immuno-médiées – Partie I : Toxicités hépatiques, digestives et pancréatiques

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La stratégie thérapeutique visant à bloquer les points de contrôle immunitaires a montré des résultats remarquables dans le traitement du cancer en augmentant l’immunité antitumorale. Parmi les points de contrôle immunitaire, on distingue : le récepteur inhibiteur de la mort cellulaire programmée (PD-1), son ligand (PD-L1) et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Plusieurs anticorps dirigés contre les points de contrôle immunitaires (ICI) ont prouvé leur efficacité dans la survie globale des patients. En stimulant le système immunitaire, les ICI peuvent induire des effets secondaires décrits comme des effets indésirables immunomédiés (Immune related adverse events – IrAE). Bien que n’importe quel organe puisse être touché, les irAE concernent le plus souvent le tractus gastro-intestinal, les glandes endocrines, la peau et le foie. Le système nerveux central et les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, musculo-squelettique, néphrologique et hématologique sont moins fréquemment concernés. Le large éventail d’événements indésirables potentiels liés au système immunitaire nécessite une prise en charge multidisciplinaire et collaborative par les spécialistes d’organes impliqués. Plusieurs organisations professionnelles s’efforcent d’harmoniser le consensus des experts sur la prise en charge des irAE. La population croissante de patients atteints de cancer traités avec un ICI nous incite à établir des schémas de surveillance et de prise en charge spécifiques. En se basant sur les données de la littérature et les revues d’experts, nous allons détailler dans ce numéro de La Revue Immunité & Cancer la prise en charge des irAE digestifs, pancréatiques et hépatiques. Nous aborderons dans le prochain numéro les irAE cardiaques, pulmonaires, neurologiques, néphrologiques, hématologiques ainsi que ceux, plus rares, pris en charge en médecine interne. Certains de ces irAE peuvent être graves, mettent en jeu le pronostic vital des patients et doivent donc être identifiés rapidement pour une prise en charge optimale. La prévention, la reconnaissance et leur traitement précoce permettent de réduire leur impact sur la prise en charge et la poursuite du traitement anticancéreux.

Enjeux actuels autour des thérapies combinées de carcinome hépatocellulaire : immunomodulations et vaccins

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Le cancer du foie, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente 80 % des cas de cancer primitif, est l’une des causes les plus courantes de décès liés au cancer avec une incidence en constante augmentation. L’absence de traitement efficace et les difficultés de diagnostic précoce en font un cancer de mauvais pronostic par le plan stratégique national décennal de lutte contre le cancer (survie nette standardisée à 5 ans de seulement 18 %). Bien que les immunothérapies aient amélioré la survie globale des patients atteints de CHC de manière significative par rapport au sorafénib, la proportion de répondeurs reste faible. Dans cette revue, nous présenterons les différentes combinaisons thérapeutiques conduisant à des immunomodulations favorables à l’amélioration des traitements du CHC en préclinique et en clinique. Plus précisément, les approches combinatoires incluant les thérapies locorégionales ou la vaccination en association avec notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire seront détaillées.