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L’immunothérapie en oncologie gynécologique

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L’immunothérapie s’est positionnée comme une arme thérapeutique majeure dans le cancer de l’endomètre métastatique et dans le cancer du col de l’utérus métastatique et tout récemment également en situation adjuvante. Grâce aux résultats présentés à l’ESMO 2024 de l’étude KEYNOTE-A18, l’immunothérapie s’intègre en accès précoce dans le traitement du cancer du col localement avancé à haut risque. Malgré un rationnel scientifique solide, l’immunothérapie peine en revanche à trouver sa place dans la prise en charge du cancer de l’ovaire. Cependant, les études biologiques menées permettent d’identifier de nombreux marqueurs biologiques permettant de poursuivre la compréhension des mécanismes d’échappement tumoraux au système immunitaire. Ces résultats vont ainsi ouvrir à de nouvelles perspectives d’association afi n peut-être d’avoir recours à l’immunothérapie dans la prise en charge des cancers de l’ovaire. Nous ne pouvions pas parler d’immunothérapie dans les cancers gynécologiques sans évoquer le positionnement de l’immunothérapie dans la prise en charge des tumeurs trophoblastiques. Dans l’étude de phase I/II TROPHAMET, qui a fait l’objet d’une session plénière à l’ASCO, l’association avélumab au méthotrexate permet une normalisation du taux d’HCG chez plus de 95 % des patientes atteintes d’une tumeur trophoblastique à bas risque en traitement de première intention. Cet article est une mise à jour des différentes études d’immunothérapie dans les tumeurs gynécologiques, une mise en lumière des résultats qui ont permis de changer les pratiques et une synthèse des études à venir.

Immunothérapies et cancers viro-induits

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Les virus jouent un rôle majeur dans le développement de nombreuses pathologies, et notamment dans la genèse de certains cancers. Presque un cancer sur six peut être attribué à des agents pathogènes, comme des virus tels que les virus des hépatites B et C, le virus d’Epstein-Barr (EBV) ou l’herpès virus 8 (HHV-8). Par ailleurs, le risque de développer un cancer, en particulier vira-induit, après une transplantation d’organe et un traitement immunosuppressif nécessaire pour prévenir  le rejet  de greffe, ou chez un patient  infecté  par le VIH, est augmenté. Nous faisons le point sur les spécificités des cancers vira-induits sur le plan immunologique, et celui des  effets indésirables et de la prise en charge des patients. Les stratégies thérapeutiques de ces cancers, et en particulier la place des inhibiteurs de checkpoints seront discutés dans la  maladie  de  Kaposi  et le  carci­nome à cellules de Merkel, deux types de cancers de la peau viro-induits. Nous aborderons ensuite les mécanismes de cancérogénèse des lymphomes EBV-induits, ainsi que le développement des stratégies thérapeutiques innovantes liées au virus.

Impact du microbiote sur l’efficacité des immunothérapies

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Le développement des immunothérapies a révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancer. Après la mise sur le marché de l’ipilimumab, le premier anti-CTLA-4, une deuxième génération d’inhibiteurs de checkpoints a vu le jour avec les anti-PD-1 et anti-PD-L1. Ces anticorps monoclonaux permettent de restaurer la réponse lymphocytaire anti-cancéreuse jusqu’alors bloquée dans l’environnement tumoral par la liaison de PD-1 à son ligand PD-L1. Les recherches sur le microbiote intestinal se sont accélérées dans les dernières années permettant de prouver un lien avec l’immunité. Les bactéries commensales interagis­sent avec le système immunitaire intestinal et systémique en modulant les réponses immunitaires. La composition de la flore intestinale interagit avec la réponse immune naturelle contre le cancer et l’efficacité des inhibiteurs de checkpoints. La prise d’antibiotiques à large spectre causant une dysbiose réduit signifi­cativement la survie sans progression et la survie globale des patients sous immunothérapie. Des trans­plantations fécales de patients répondeurs à l’immunothérapie ont été effectuées sur des souris axéniques. Ces souris ont été sensibilisées au traitement ultérieur par inhibiteur de checkpoint. En recherche clinique, chez les non-répondeurs, l’alpha diversité du microbiote est plus faible que chez les répondeurs. Des sou­ches bactériennes considérées comme favorisant la bonne réponse aux anti-PD-1 ont été isolées. Les sou­ches les plus retrouvées dans la littérature sont Bifidobacterium et Akkermansia muciniphila. Des études restent à mener pour identifier de façon fiable les liens entre immunothérapies et bactéries commensales afin de proposer des applications thérapeutiques.