Publications

Toxicités neurologiques des inhibiteurs de checkpoints immunitaires

/dans /par

Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires s’accompagnent d’une toxicité neurologique grave dans moins de 5 % des cas. Il s’agit dans la plupart des cas de manifestations subaiguës survenant avant les 6 premiers mois de traitement. Si les myosites, les neuropathies périphériques, et les encéphalites prédominent, tout le névraxe peut être atteint, y compris les méninges, le tronc cérébral, la moelle spinale et la jonction neuromusculaire. Les myosites sont la neurotoxicité la plus fréquente et, malgré leur corticosensibilité, elles peuvent mettre en péril le pronostic vital en cas d’atteinte du myocarde (25 % des cas). Les neuropathies démyélinisantes immuno-induites présentent un tableau de pseudo-syndrome de Guillain-Barré qui répond
généralement favorablement aux corticoïdes et aux immunoglobulines intraveineuses. Les neurotoxicités centrales sont dominées par les encéphalites immuno-induites, de présentation et de gravité variable, dont un sous-groupe présente des caractéristiques similaires aux encéphalites paranéoplasiques, notamment par la fréquente positivité des anticorps antineuronaux et leur caractère fréquemment réfractaire aux traitements. Le diagnostic repose sur une présentation clinique, biologique et/ou radiologique évocatrice, une fenêtre temporelle compatible, éventuellement la mise en évidence d’auto-anticorps antineuronaux et l’exclusion des diagnostics différentiels. La prise en charge des neurotoxicités immuno-induites est mal codifiée, et doit être adaptée en fonction de la forme clinique et de la sévérité. Elle repose en premier lieu sur l’arrêt immédiat de l’immunothérapie et la mise en place d’une corticothérapie. Des immunosuppresseurs sont nécessaires dans les formes sévères ou cortico-résistantes. L’amélioration des connaissances sur les mécanismes immunologiques qui les sous-tendent est nécessaire pour pouvoir améliorer la prise en charge de ces toxicités.

Immunothérapie dans le cancer colorectal : données actuelles et perspectives

/dans /par

L’arrivée de l’immunothérapie, et plus particulièrement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-PD-1/PD-L1, a constitué l’avancée majeure dans le traitement du cancer des dix dernières années. Présentant une charge mutationnelle élevée et un fort infiltrat immunitaire, les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites ont rapidement été identifiés comme des candidats potentiels à l’immunothérapie, ce qui a été suggéré par plusieurs essais de phase II et confirmé plus récemment par une étude de phase III (essai KEYNOTE-177). Cependant, le caractère prédictif de l’instabilité des microsatellites reste imparfait et des résistances primaires à l’immunothérapie sont observées dans un nombre non négligeable de cas, soulignant la nécessité d’identifier des biomarqueurs prédictifs supplémentaires pour sélectionner les patients bénéficiant le plus de l’immunothérapie. Pour les tumeurs sans instabilité des microsatellites, représentant la majorité des patients, l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires semble limitée. Cependant, certaines caractéristiques moléculaires au sein de ces tumeurs semblent prédire l’efficacité de l’immunothérapie, telles que les mutations de POLE et la charge mutationnelle élevée. D’autre part, l’augmentation de l’immunogénicité de ces tumeurs par des combinaisons thérapeutiques, notamment avec des anti-angiogéniques ou des inhibiteurs de tyrosine kinase, constitue une piste de recherche prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

Radiothérapie et immunothérapie : nouvelle ligne contre le cancer ?

/dans /par

Les rayonnements ionisants exercent un effet anti-tumoral direct via les lésions induites au niveau de l’ADN cellulaire mais également indirect via l’action sur le système immunitaire. Ainsi, la radiothérapie est capable d’augmenter l’immunogénicité et l’antigénicité des cellules tumorales à travers différents mécanismes, aboutissant à l’amplification de la réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Néanmoins, la radiothérapie peut également avoir des effets immunosuppresseurs. L’efficacité de la réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite dépend donc de la balance entre les effets immunostimulateurs et immunosuppresseurs, qui souvent ne suffit pas à maintenir une réponse systémique optimale. Ces données plaident en faveur de la combinaison des traitements pour surmonter les mécanismes immunosuppresseurs. Différentes modalités de combinaison de la radiothérapie à l’immunothérapie ont prouvé leur efficacité dans des modèles animaux et cliniques, en particulier les inhibiteurs des immune checkpoints qui sont en train de révolutionner la prise en charge des patients atteints d’un cancer. Toutefois, de nombreuses variables doivent être prises en compte pour aboutir à une combinaison optimale, notamment le fractionnement, la séquence de traitement et la prise en charge des toxicités.

Hyperprogression sous immunothérapie

/dans /par

Les immunothérapies anti-PD1 ou anti-PD-L1 ont montré un bénéfice dans de nombreux cancers. Cependant, un sous-groupe de patients présenterait une accélération de la maladie cancéreuse sous traitement. Ce phénomène appelé hyperprogression a été décrit pour la première fois en 2016. Cet article permet de faire le point sur les différentes études qui ont analysé ce phénomène, de discuter des hypothèses physiopathologiques ainsi que des challenges cliniques et scientifiques à venir.