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Anticorps conjugués et immunothérapie dans le carcinome urothélial : de la synergie biologique aux implications cliniques

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Les anticorps conjugués (ADC), en association aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), ont profondément modifié la prise en charge du carcinome urothélial (CU). Ces associations reposent sur le rationnel biologique suivant : les ADC, au-delà de leur cytotoxicité dirigée contre la tumeur et son microenvironnement, induisent une mort cellulaire immunogène capable d’amorcer une réponse immune adaptative, tandis que les ICI en potentialisent la persistance et l’efficacité. L’association enfortumab vedotin (EV)-pembrolizumab a démontré en 1re ligne métastatique des CU des bénéfices cliniques majeurs, avec une survie globale médiane de 31,5 mois versus 16,1 mois sous chimiothérapie (HR 0,47) et un taux de réponse objective de 68 %, sans majoration notable de la toxicité. Ces résultats ont conduit à l’approbation de cette combinaison comme nouveau standard en première ligne métastatique et à son exploration en contexte péri-opératoire (EV-303/EV-304). D’autres ADC, tels que le sacituzumab govitecan et le datopotamab déruxtécan (ciblant Trop-2), le trastuzumab déruxtécan et le disitamab vedotin (ciblant HER2) associés à des ICI sont en cours d’évaluation, ouvrant la voie à une diversification des cibles thérapeutiques et des payloads (MMAE, inhibiteurs de topoisomérase I). Des questions persistent quant à la séquence optimale des traitements, aux résistances croisées entre ADC, aux choix des combinaisons et à la place des biomarqueurs (Nectin-4, Trop-2, HER2, PD-L1) pour guider la sélection des patients. Les combinaisons ADC-ICI redéfinissent désormais le paysage thérapeutique du CU et ouvrent la voie à des stratégies personnalisées, guidées par la biologie moléculaire.

Cancer bronchique non à petites cellules : la place de l’immunothérapie chez le sujet âgé

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Si l’arrivée de l’immunothérapie dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ou métastatique a permis d’en améliorer significativement la survie globale comme la survie sans progression, le bénéfice chez les patients âgés est moins évident. En effet, le concept d’immunosénescence aurait tendance à décourager l’utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) dans cette population. Pourtant, les analyses en sous-groupes dans les études princeps semblent montrer qu’une partie des sujets âgés bénéficient quand même de ce traitement. Le statut PD-L1 est actuellement le seul biomarqueur prédictif reconnu en pratique clinique mais, outre ses limites en termes de prédiction de l’efficacité de l’immunothérapie, il est incapable de prédire le risque d’hyper-progression ou de survenue d’événements indésirables immuno-induits. Avec le vieillissement évident de la population et l’augmentation de l’incidence du CBNPC dans la population générale, l’enjeu des récentes études est donc d’identifier les patients âgés chez qui l’immunothérapie est la plus à même de fonctionner avec un risque de toxicité moindre. L’immunosénescence et ses marqueurs pourraient renfermer la clé de cette identification. Nous rapportons ici l’exemple d’un patient de plus de 70 ans traité par ICI en monothérapie pour un CBNPC métastatique et qui a présenté une hépatite auto-immune de grade 3.

Cancer bronchique à petites cellules diffus : des longs survivants grâce à l’immunothérapie

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Le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) est relativement rare mais reste une pathologie difficile à traiter. Pendant plus de vingt ans, le standard de traitement de première ligne des formes étendues n’a pas évolué et était constitué d’une association de sels de platine et d’étoposide. L’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a fait évoluer le cours de la maladie en venant s’associer au doublet de chimiothérapie et laisse entrevoir la possibilité d’obtenir des survies prolongées pour ce type histologique de pronostic particulièrement sombre. Les patients qui tirent un bénéfice majeur de l’immunothérapie sont néanmoins minoritaires et l’enjeu des dernières publications basées sur les essais princeps est de tenter d’identifier les facteurs cliniques ou biologiques pouvant permettre de sélectionner au mieux les patients. Il est possible également que les CBPC constituent une entité hétérogène, que l’on pourrait classer en sous-types en fonction de leurs caractéristiques moléculaires et de leurs réponses aux différents traitements. Nous rapportons ici l’exemple d’un patient ayant un CBPC étendu, traité par immunothérapie, qui a bénéficié d’une survie de plus de 3 ans.

La révolution des checkpoints immunologiques : avancées et limites

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L’immunothérapie basée sur les inhibiteurs de checkpoint immunologique (ICP) représente aujourd’hui une référence dans la prise en charge de certains cancers métastatiques tels que le mélanome et le cancer du poumon. L’approbation du premier ICP dirigé contre le CTLA-4, Ipilimumab, a suscité un nouvel espoir pour les patients atteints d’un mélanome à un stade avancé. Avec un taux de survie globale à 5 ans de 65,4 % comparativement au groupe contrôle (54,4 %), l’Ipilimumab a représenté une avancée majeure dans le traitement du mélanome métastatique. Les inhibiteurs de PD-1 (Opdivo et Keytruda) ont également élargi cet arsenal thérapeutique notamment dans le mélanome, mais aussi dans les cancers du poumon non à petites cellules et le carcinome rénal. Ces deux premières familles d’ICP ont donc montré une efficacité dans de multiples types de cancers avancés avec des taux de réponses d’environ 19 % pour les anti-CTLA-4 et 45 % pour les anti-PD-1. Ces taux de réponses encourageants ont soulevé des questions autour des possibilités de développement de mécanismes de résistance à ces thérapeutiques. Ainsi, de nombreux essais cliniques testent actuellement l’efficacité d’autres ICP tels LAG-3 et TIM-3, mais aussi celle de combinaisons thérapeutiques. Cependant, de nombreuses limites entravent ces développements, notamment des effets indésirables de grade III – IV, mais également l’absence de biomarqueur prédictif. De nouvelles stratégies doivent donc être développées afin de définir plus précisement les patients à même de bénéficier de ces traitements.