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Virus et cancer

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Le caractère oncogène de certains virus humains a été découvert dans le milieu du XXe siècle avec, notamment, la découverte du rôle du virus Epstein Barr dans les lymphomes de Burkitt. Depuis cette époque, la recherche scientifique s’est intéressée à ce lien de causalité entre infection virale et cancer et a permis de décrire de nombreux mécanismes directs ou indirects portés par le virus, et à l’origine de la transformation cellulaire. Il est clair en particulier que l’interaction entre le virus et le système immunitaire joue un rôle dans l’émergence tumorale. L’identification de l’agent viral comme cause du cancer a notamment permis l’avènement des premiers vaccins contre le cancer : le vaccin prophylactique anti-hépatite B pour la prévention du carcinome du foie et le vaccin anti-HPV contre le cancer du col de l’utérus entre autres. L’intérêt de comprendre et maîtriser ces mécanismes oncogéniques viraux se trouve également dans la découverte potentielle de nou­velles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs biologiques prédictifs et pronostiques liés au virus. À ce jour, 7 virus ont été identifiés comme agents carcinogènes et responsables d’environ 1,4 million de cancers à travers le monde. La revue que nous vous présentons se concentre essentiellement sur la description de deux grandes familles de virus oncogènes : les Papillomavirus humains et les Herpès virus.

Les Immunothérapies ont-elles un impact chez les sujets âgés et les patients au Performans Status altéré ?

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Le cancer est une pathologie touchant majoritairement la population âgée de plus de 65 ans. Cette population souffre d’un phénomène appelé immunosénescence caractérisée par une inflammation chronique basale (appelée « inflammaging »), une diminution des capacités de présentation antigénique par les cellules dendritiques, un épuisement des lymphocytes T ainsi qu’une augmentation des populations immunorégulatrices, les lymphocytes T régulateurs (LTreg) et les cellules myéloïdes suppressives (Myeloïd-Derived Suppressor Cells, MDSC). Ces dernières années ont vu l’émergence de nouvelles thérapies anti-cancéreuses ciblant le système immunitaire, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Aujourd’hui, les ICI ont des AMM dans les mélanomes, les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), les cancers du rein, les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, les lymphomes de Hodgkin, les tumeurs à cellules de Merkel et d’autres sont à venir. Ces AMM ne sont pas restreintes sur l’âge, certaines le sont sur le Performans Status (PS). Nous ne disposons pas actuellement de résultats d’essais prospectifs dédiés aux sujets âgés ou aux patients avec PS altéré, bien que ces deux populations particulières représentent une forte proportion des cancers. Les données du sous-groupe « sujets âgés » de plusieurs essais de phase III sont ici analysées. L’efficacité et la tolérance semblent comparables aux « sujets jeunes ». Les patients au PS altéré n’ont pas été inclus dans ces études. Les données sont très préliminaires. Néanmoins, de véritables syndromes de Lazare ont été décrits sous ICI chez des patients très altérés présentant un CBNPC avec forte expression de PDL1.

L’immuno-oncologie pour les non immunologistes

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Le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la croissance et de l’invasion tumorale est désormais établi. Parmi les effecteurs immunitaires, les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle majeur dans l’élimination des cellules tumorales. Les lymphocytes NK sont également impliqués. Cependant, les tumeurs développent des mécanismes leur permettant d’échapper au contrôle du système immunitaire. Ces mécanismes peuvent être liés à la cellule tumorale elle-même, ou faire intervenir des cellules immunitaires possédant des propriétés immunosuppressives. Par exemple, les cellules tumorales peuvent perdre l’expression d’antigènes tumoraux à leur surface, les rendant ainsi invisibles aux lymphocytes T. Elles peuvent également induire le développement de lymphocytes T régulateurs ou de cellules myéloïdes suppressives qui inhibent les effecteurs de l’immunité anti-tumorale. Enfin, les cellules tumorales peuvent induire l’épuisement des lymphocytes T qui est caractérisé par l’expression de molécules inhibitrices telles que PD-1 et Tim-3 et s’accompagne d’une perte de leur fonction. Des anticorps monoclonaux ont été développés ciblant différentes molécules exprimées soit par les cellules tumorales soit par les cellules immunitaires. Certains anticorps comme les anticorps ciblant PD-1 (ou son ligand PD-L1) ou CTLA-4 possèdent des propriétés immunomodulatrices. Ils lèvent l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale et provoquent sa ré-activation. L’utilisation de ces anticorps en clinique a permis une avancée thérapeutique majeure dans le traitement des cancers. Cette mise au point retrace les principaux mécanismes de l’immunité anti-tumorale, les mécanismes d’échappement développés par la tumeur ainsi que les anticorps utilisés en clinique.

Effet du fractionnement de la radiothérapie sur l’activation de la réponse immunitaire anti tumorale et sur l’efficacité de l’association avec un anti-PD1

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La bourse Hervé Fridman m’accompagnera dans la réalisation d’un master 2 de recherche dans le domaine de l’interaction entre immunité et cancer.
Contexte : Des traitements cytotoxiques comme la chimiothérapie et la radiothérapie pourraient, en induisant la mort cellulaire, promouvoir la réponse immunitaire et favoriser l’effet des anticorps ciblant les checkpoints inhibiteurs. Il semblerait qu’une forte dose par fraction (> 10 Gy environ) soit plus efficace sur la mort immunogène radio-induite, bien que cela reste controversé. Aucune étude n’a été réalisée en évaluant plusieurs fractionnements avec une dose biologique totale équivalente.

Hypothèse : Un effet synergique entre une radiothérapie optimisant la réponse immunitaire et une immunothérapie pourrait améliorer de manière significative le contrôle tumoral local et à distance.

Méthodologie : Des cellules tumorales coliques seront injectées à des souris immunocompétentes et immunodéficientes. Il y aura 5 groupes de traitement (témoin, 1 fraction de 16,4 Gy, 2 fractions de 10,5 Gy, 3 fractions de 8 Gy et 18 fractions de 2 Gy). L’équivalence de dose biologique (BED) est de 43 Gy. Nous suivrons la croissance tumorale et l’activation de la réponse immunitaire. Le schéma le plus immunogène sera associé à une immunothérapie (anti-PD1).