Publications

Immunothérapies, microbiome et cancer

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont montré un bénéfice clinique inégalé dans plusieurs cancers et représentent désormais le traitement standard pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le mélanome métastatique et le cancer du rein. Cependant, les taux de progression restent élevés. De façon surprenante, le microbiote intestinal s’est révélé être un élément clé dans la réponse aux ICI, devenant une nouvelle cible pronostique et thérapeutique en immuno-oncologie. Plusieurs stratégies pour modifier le microbiome afin d’augmenter l’efficacité des ICI sont en cours d’étude telles que les transplantations de microbiome fécal (TMF), l’administration de probiotiques et de prébiotiques.

Réponses humorales et cellulaires aux vaccins à ARN messager contre la Covid-19 chez des patients atteints de cancers

Les patients atteints d’un cancer sont exclus des essais cliniques qui visent à tester l’efficacité de la vaccination. Ainsi très peu d’études ont été menées sur l’effet de la vaccination contre la Covid-19 chez cette population vulnérable. L’objectif de cet article est donc d’évaluer l’efficacité du vaccin par ARN messager contre la Covid-19 chez des patients atteints de cancers solide ou hématologique. Les réponses immunitaires sont étudiées en termes de réponses humorales (production d’anticorps contre la protéine Spike) et cellulaires (génération de cellules T). Le type de cancer, l’influence de la seconde dose de vaccination ainsi que l’effet des traitements anticancéreux sur la réponse immunitaire sont évalués à partir de l’analyse de quatre études analysées dans cet article. Les résultats obtenus ont montré l’importance de la seconde dose de vaccination pour protéger au mieux les patients atteints d’un cancer. Elle est nécessaire pour atteindre des taux de réponses immunitaires comparables au groupe témoin mais non suffi sante pour certains patients. En effet, chez les patients atteints d’un cancer solide, les réponses humorales sont suffisantes pour les protéger dans plus de 90 % des cas alors que les réponses cellulaires sont partielles (en moyenne 50% des patients sont protégés). Concernant les patients atteints d’un cancer hématologique, les réponses cellulaires et humorales demeurent partielles (autour de 60 % en moyenne) après la deuxième dose de vaccination. Les articles ont aussi montré que certains traitements (l’immunothérapie, les traitements anti-CD20, BTKi ou la prise de stéroïdes) inhibaient les réponses immunitaires chez ces patients. En conclusion, il est nécessaire de protéger les patients atteints d’un cancer contre la Covid-19 à l’aide d’au moins deux doses de vaccination. En effet, cette population demeure très vulnérable et développe généralement des réponses humorales et cellulaires en-dessous des groupes témoins malgré les deux doses de vaccination.

Vaccination anti-SARS-CoV-2 et patients atteints de cancer

L’épidémie liée au virus SARS-CoV-2 à l’origine de la maladie Covid-19 est actuellement un problème de santé publique mondial Les patients atteints de cancer ont ainsi été considérés, depuis le début de cette pandémie, comme personnes vulnérables. L’urgence de la vaccination chez les patients atteints de cancer se justifie non seulement par des données de surmortalité mais également afin de ne pas laisser l’infection impacter la mise en route ou ta continuité de la prise en charge ontologique. La vaccination contre le virus SARS-CoV-2 qui a débuté le premier trimestre 2021 suscite de nombreux espoirs pour protéger en priorité ces patients fragilisés par la maladie cancéreuse et ses traitements. De manière assez remarquable, des vaccins ont pu être développés très rapidement et la vaccination a pu débuter en moins d’un an. Les vaccins actuellement validés ont prouvé leur efficacité et leur tolérance. Néanmoins, de nombreux questionnements demeurent dans le cadre de la pathologie cancéreuse : quel vaccin proposer ? À quel moment vacciner ? Le vaccin est-il efficace chez ces patients ? Il apparait donc nécessaire d’étudier l’efficacité de la vaccination chez les patients atteints de cancer afin de vérifier que le vaccin protégera ces patients de la maladie Covid-19 et notamment des formes graves.

Les cellules lymphoïdes innées dans le cancer : les nouveaux acteurs de l’immunité antitumorale

Le microenvironnement tumoral est composé de multiples types cellulaires en plus des cellules cancéreuses. Les cellules de l’immunité innée et acquise qui sont présentes, sont mobilisées par les traitements utilisés pour combattre le cancer. Cette revue se focalise sur l’impact que les cellules lymphoïdes innées, dont les cellules NK font partie, ont dans les traitements communément utilisés ainsi que sur les stratégies thérapeutiques en cours de développement. Les cellules NK représentent la majorité des ILC et de nombreuses études ont identifié leur potentiel antitumoral. De nombreux traitements anticancéreux actuels augmentent l’activité des NK en induisant un changement d’expression des ligands activateurs/inhibiteurs à la surface des cellules cancéreuses. Enfin, de nouvelles stratégies thérapeutiques mobilisant ou utilisant les cellules NK dans la lutte contre le cancer chez l’Homme sont ici discutées avec l’objectif de fournir une vue d’ensemble des dernières avancées dans ce domaine.

Immunothérapies et cancers viro-induits

Les virus jouent un rôle majeur dans le développement de nombreuses pathologies, et notamment dans la genèse de certains cancers. Presque un cancer sur six peut être attribué à des agents pathogènes, comme des virus tels que les virus des hépatites B et C, le virus d’Epstein-Barr (EBV) ou l’herpès virus 8 (HHV-8). Par ailleurs, le risque de développer un cancer, en particulier vira-induit, après une transplantation d’organe et un traitement immunosuppressif nécessaire pour prévenir  le rejet  de greffe, ou chez un patient  infecté  par le VIH, est augmenté. Nous faisons le point sur les spécificités des cancers vira-induits sur le plan immunologique, et celui des  effets indésirables et de la prise en charge des patients. Les stratégies thérapeutiques de ces cancers, et en particulier la place des inhibiteurs de checkpoints seront discutés dans la  maladie  de  Kaposi  et le  carci­nome à cellules de Merkel, deux types de cancers de la peau viro-induits. Nous aborderons ensuite les mécanismes de cancérogénèse des lymphomes EBV-induits, ainsi que le développement des stratégies thérapeutiques innovantes liées au virus.

Approche de la vaccination dans le cancer

La compréhension des mécanismes d’immunosurveillance et d’échappement au système  immunitaire  dans le cancer a conduit au développement d’immunothérapies ayant pour but d’améliorer la réponse immunitaire des patients afin d’éradiquer les cellules tumorales. Dans ce cadre, différentes approches ont été étudiées, telles que la vaccination thérapeutique, qui repose sur la stimulation spécifique du système  immunitaire contre un ou plusieurs antigènes tumoraux. Ainsi, différentes stratégies de vaccination thérapeutique  ont été développées, sous différentes formes. Néanmoins, bien qu’elles aient été grandement améliorées, ces différentes stratégies ne permettent pas d’atteindre des bénéfices cliniques suffisants chez des patients atteints de cancers avancés. Compte tenu des nombreux mécanismes d’immunosuppression présents  au sein du microenvironnement tumoral qui limitent considérablement l’action de  la  vaccination,  des  études ont été développées pour tester des vaccins thérapeutiques en combinaison avec d’autres thérapies afin d’améliorer leur efficacité clinique. Ce dossier thématique présente les différentes approches vaccinales développées en termes d’antigènes ciblés, de formulation utilisée, d’adjuvants et de systèmes de délivrance mis au point, en soulignant les limites rencontrées par ces stratégies ainsi que les combinaisons étudiées entre vaccination thérapeutique et autres thérapies.

Biomarqueurs de l’immunothérapie

Les immunothérapies basées sur l’utilisation d’inhibiteurs des points de contrôles immunitaires se sont révélées être une approche très prometteuse pour le traitement des patients atteints de différents cancers. Les immunomodulateurs les plus utilisés en clinique et validés par de nombreuses études sont les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) et ceux ciblant l’axe PD-1/PD-L1, comme les anti-PD-1 (programmed death-1) ou les anti-PD-L1 (programmed death-ligand 1). Ces traitements ont l’AMM dans plusieurs indications en cancérologie notamment pour les mélanomes, les carcinomes pulmonaires non à petites cellules, les carcinomes du rein, ORL et de la vessie, et les lymphomes de Hodgkin. Cependant, la proportion de patients répondeurs reste limitée, et dans le cancer du poumon la présence de biomarqueurs peut être requise pour la prescription de certaines molécules. L’identification de biomarqueurs prédictifs est ainsi devenue une priorité pour mieux cibler la prescription de ces molécules, car il s’agit de traitement coûteux avec des effets secondaires parfois sévères, sans compter les phénomènes d’hyper-progression décrits chez certains patients. Parmi les biomarqueurs les mieux décrits, il existe l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et/ou immunitaires, évaluée par immunohistochimie, mais aussi la charge mutation­nelle et la signature interféron. D’autres marqueurs sont liés à l’individu, comme les maladies chroniques inflammatoires (BPCO) et le microbiote. Cette revue résume les principaux biomarqueurs actuellement décrits et validés par des essais thérapeutiques. Ils peuvent être liés aux cellules tumorales, à l’environne­ment immunitaire ou à l’individu.

Virus et cancer

Le caractère oncogène de certains virus humains a été découvert dans le milieu du XXe siècle avec, notamment, la découverte du rôle du virus Epstein Barr dans les lymphomes de Burkitt. Depuis cette époque, la recherche scientifique s’est intéressée à ce lien de causalité entre infection virale et cancer et a permis de décrire de nombreux mécanismes directs ou indirects portés par le virus, et à l’origine de la transformation cellulaire. Il est clair en particulier que l’interaction entre le virus et le système immunitaire joue un rôle dans l’émergence tumorale. L’identification de l’agent viral comme cause du cancer a notamment permis l’avènement des premiers vaccins contre le cancer : le vaccin prophylactique anti-hépatite B pour la prévention du carcinome du foie et le vaccin anti-HPV contre le cancer du col de l’utérus entre autres. L’intérêt de comprendre et maîtriser ces mécanismes oncogéniques viraux se trouve également dans la découverte potentielle de nou­velles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs biologiques prédictifs et pronostiques liés au virus. À ce jour, 7 virus ont été identifiés comme agents carcinogènes et responsables d’environ 1,4 million de cancers à travers le monde. La revue que nous vous présentons se concentre essentiellement sur la description de deux grandes familles de virus oncogènes : les Papillomavirus humains et les Herpès virus.

Les Immunothérapies ont-elles un impact chez les sujets âgés et les patients au Performans Status altéré ?

Le cancer est une pathologie touchant majoritairement la population âgée de plus de 65 ans. Cette population souffre d’un phénomène appelé immunosénescence caractérisée par une inflammation chronique basale (appelée « inflammaging »), une diminution des capacités de présentation antigénique par les cellules dendritiques, un épuisement des lymphocytes T ainsi qu’une augmentation des populations immunorégulatrices, les lymphocytes T régulateurs (LTreg) et les cellules myéloïdes suppressives (Myeloïd-Derived Suppressor Cells, MDSC). Ces dernières années ont vu l’émergence de nouvelles thérapies anti-cancéreuses ciblant le système immunitaire, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Aujourd’hui, les ICI ont des AMM dans les mélanomes, les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), les cancers du rein, les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, les lymphomes de Hodgkin, les tumeurs à cellules de Merkel et d’autres sont à venir. Ces AMM ne sont pas restreintes sur l’âge, certaines le sont sur le Performans Status (PS). Nous ne disposons pas actuellement de résultats d’essais prospectifs dédiés aux sujets âgés ou aux patients avec PS altéré, bien que ces deux populations particulières représentent une forte proportion des cancers. Les données du sous-groupe « sujets âgés » de plusieurs essais de phase III sont ici analysées. L’efficacité et la tolérance semblent comparables aux « sujets jeunes ». Les patients au PS altéré n’ont pas été inclus dans ces études. Les données sont très préliminaires. Néanmoins, de véritables syndromes de Lazare ont été décrits sous ICI chez des patients très altérés présentant un CBNPC avec forte expression de PDL1.

L’immuno-oncologie pour les non immunologistes

Le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la croissance et de l’invasion tumorale est désormais établi. Parmi les effecteurs immunitaires, les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle majeur dans l’élimination des cellules tumorales. Les lymphocytes NK sont également impliqués. Cependant, les tumeurs développent des mécanismes leur permettant d’échapper au contrôle du système immunitaire. Ces mécanismes peuvent être liés à la cellule tumorale elle-même, ou faire intervenir des cellules immunitaires possédant des propriétés immunosuppressives. Par exemple, les cellules tumorales peuvent perdre l’expression d’antigènes tumoraux à leur surface, les rendant ainsi invisibles aux lymphocytes T. Elles peuvent également induire le développement de lymphocytes T régulateurs ou de cellules myéloïdes suppressives qui inhibent les effecteurs de l’immunité anti-tumorale. Enfin, les cellules tumorales peuvent induire l’épuisement des lymphocytes T qui est caractérisé par l’expression de molécules inhibitrices telles que PD-1 et Tim-3 et s’accompagne d’une perte de leur fonction. Des anticorps monoclonaux ont été développés ciblant différentes molécules exprimées soit par les cellules tumorales soit par les cellules immunitaires. Certains anticorps comme les anticorps ciblant PD-1 (ou son ligand PD-L1) ou CTLA-4 possèdent des propriétés immunomodulatrices. Ils lèvent l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale et provoquent sa ré-activation. L’utilisation de ces anticorps en clinique a permis une avancée thérapeutique majeure dans le traitement des cancers. Cette mise au point retrace les principaux mécanismes de l’immunité anti-tumorale, les mécanismes d’échappement développés par la tumeur ainsi que les anticorps utilisés en clinique.