Publications

Etude des variations métaboliques intra-tumorales et de l’infiltration lymphocytaire au cours de l’immunothérapie par anticorps anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 dans le cancer pulmonaire non à petites cellules

/dans /par

Contexte

La bourse Hervé Fridman m’accompagnera dans la réalisation d’un master 2 de recherche dans le domaine des biomarqueurs de réponse des cellules tumorales à l’immunothérapie.

Le cancer broncho-pulmonaire est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Des anticorps anti-PD1 ont été développés dans le traitement du cancer du poumon et des anticorps anti-CTLA4 sont en cours d’évaluation. Ils agissent par amplification de la réponse immunitaire anti-tumorale intrinsèque des patients. L’évaluation précoce de la réponse tumorale au cours de l’immunothérapie permettrait l’adaptation rapide du traitement et la réduction des toxicités et des coûts liés à l’utilisation de ces molécules.

Objectifs

L’objectif principal de cette étude est de décrire, dans un modèle murin de CBNPC, l’évolution de la captation du glucose au cours d’un traitement par anticorps anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD1 + anti-CTLA4. L’objectif secondaire est de décrire la cinétique d’apparition dans la tumeur des lymphocytes T et NK au cours d’un traitement par anticorps anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD1 + anti-CTLA4.

Méthodes

Un marqueur métabolique et deux marqueurs lymphocytaires fluorescents seront utilisés : 18F-Désoxy-Glucose (FDG), anticorps anti-CD3 (lymphocytes T) et anticorps anti-CD335 (lymphocytes NK). Le modèle murin repose sur l’injection sous-cutanée de 10^5 cellules KLN-205 chez la souris DBA/2, immunocompétente. Les souris seront traitées par anticorps anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 à J28, J32 et J36. Les imageries seront réalisées à J28, J31, J35 et J39, par autoradiographie et imagerie en fluorescence à l’aide de l’imageur optique In Vivo X-Treme.

Radiothérapie et immunothérapie : nouvelle ligne contre le cancer ?

/dans /par

Les rayonnements ionisants exercent un effet anti-tumoral direct via les lésions induites au niveau de l’ADN cellulaire mais également indirect via l’action sur le système immunitaire. Ainsi, la radiothérapie est capable d’augmenter l’immunogénicité et l’antigénicité des cellules tumorales à travers différents mécanismes, aboutissant à l’amplification de la réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Néanmoins, la radiothérapie peut également avoir des effets immunosuppresseurs. L’efficacité de la réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite dépend donc de la balance entre les effets immunostimulateurs et immunosuppresseurs, qui souvent ne suffit pas à maintenir une réponse systémique optimale. Ces données plaident en faveur de la combinaison des traitements pour surmonter les mécanismes immunosuppresseurs. Différentes modalités de combinaison de la radiothérapie à l’immunothérapie ont prouvé leur efficacité dans des modèles animaux et cliniques, en particulier les inhibiteurs des immune checkpoints qui sont en train de révolutionner la prise en charge des patients atteints d’un cancer. Toutefois, de nombreuses variables doivent être prises en compte pour aboutir à une combinaison optimale, notamment le fractionnement, la séquence de traitement et la prise en charge des toxicités.

Hyperprogression sous immunothérapie

/dans /par

Les immunothérapies anti-PD1 ou anti-PD-L1 ont montré un bénéfice dans de nombreux cancers. Cependant, un sous-groupe de patients présenterait une accélération de la maladie cancéreuse sous traitement. Ce phénomène appelé hyperprogression a été décrit pour la première fois en 2016. Cet article permet de faire le point sur les différentes études qui ont analysé ce phénomène, de discuter des hypothèses physiopathologiques ainsi que des challenges cliniques et scientifiques à venir.

Complications cardiaques des immunothérapies : à propos d’un cas de myocardite aiguë suivie de myosite compliquant un traitement par une combinaison d’anticorps anti-PD-L1 et d’agoniste OX40

/dans /par

Les immunothérapies sont des traitements novateurs révolutionnant le pronostic de certains cancers métastatiques, mais causant des effets indésirables dysimmunitaires fréquents parfois graves. Nous décrivons ici un cas de myocardite auto-immune aiguë survenue 5 semaines après l’injection d’anti-PD-L1 et d’agoniste OX40, et 3 semaines après une 2e injection d’anti-PD-L1 pour un cancer rénal droit d’emblée métastatique chez une patiente de 50 ans avec des antécédents de lupus gestationnel et de thyroïdite d’Hashimoto. Elle a présenté des céphalées fébriles avec douleurs neuropathiques suivies d’une dyspnée fébrile avec oxygénorequérance modérée. Les enzymes cardiaques sont initialement normales. L’électrocardiogramme, 2 scanners thoraco-abdomino-pelviens et un bilan microbiologique large ne retrouvent pas de cause à cette dyspnée fébrile. Finalement, 46 jours après la 1re injection d’immunothérapie, la troponine ultrasensible, le NTproBNP et les CPK, augmentent accompagnés d’une modification de l’électrocardiogramme. L’échocardiographie révèle une fraction d’éjection du ventricule gauche à 45 %. L’évolution est favorable après 3 bolus de methylprednisolone suivis d’une corticothérapie orale. L’IRM cardiaque confirme le diagnostic de myocardite localisée devant un réhaussement tardif apical focal. Cependant, lors de la décroissance progressive des corticoïdes, apparaît un tableau de myosite nécessitant la majoration de la corticothérapie et l’introduction de méthotrexate avec une bonne efficacité. L’immunothérapie est contre-indiquée à vie chez cette patiente.
Ce cas de myocardite illustre le fait que les antécédents d’auto-immunité et la combinaison d’immunothérapies sont des facteurs de risque importants de complications auto-immunes graves des immunothérapies. La myocardite auto-immune fait partie des effets indésirables rares (47 cas décrits dans la littérature) mais graves qu’il faut savoir diagnostiquer et traiter rapidement. La répétition des examens à visée cardiaque est donc nécessaire devant une situation de dyspnée sans étiologie claire sous immunothérapie.

Lymphome de Hodgkin réfractaire et multi-traité : un nouveau scénario grâce à l’immunothérapie !

/dans /par

Le lymphome de Hodgkin (LH) classique est une hémopathie maligne curable dans 80 % des formes avancées et 90 % des formes localisées. Cependant, jusqu’à ces dernières années, certaines situations cliniques restaient dépourvues de stratégies thérapeutiques efficaces. Ces situations correspondent aux patients réfractaires en première ligne, aux rechutes post-autogreffe/post-allogreffe et aux patients multi-rechuteurs non éligibles à une greffe. Alors que la survie de ces patients restait limitée à court terme, de nouvelles drogues (brentuximab vedotin (Bv), inhibiteur anti-PD-1), ont enrichi l’arsenal thérapeutique en proposant des solutions dont le rapport bénéfice/risque est favorable, et ont ainsi permis de redéfinir l’histoire clinique de ces patients. Le cas clinique rapporté ici est celui d’un patient présentant un LH classique réfractaire en première ligne mis en réponse grâce au Bv (en 3ème ligne) puis autogreffé. Il a rechuté par la suite en post-greffe en obtenant une réponse métabolique complète sous anti-PD-1 en monothérapie, optimisée dans un second temps par l’adjonction de Bv. Dans le LH, l’immunothérapie (anti-PD-1) apporte des solutions thérapeutiques efficaces, mais la place précise en monothérapie ou en combinaison reste à définir précisément. Dans cet objectif, de nombreux essais cliniques sont pour cela en cours dans le monde, en définissant de nouvelles perspectives basées sur les anti-PD-1 (Tableau 1). Parmi ces perspectives, la combinaison d’un traitement ciblant la cellule tumorale (ex : Bv) à celui ciblant le micro-environnement tumoral (ex : anti-PD-1) semble très prometteuse.

ZUMA-1 : la suite…

/dans /par

Contexte
Les traitements par CAR (chimeric antigen receptor) T-cells ciblant le CD19 ont montré des résultats prometteurs dans les lymphomes non hodgkiniens en rechute/réfractaires (LNH R/R). Les résultats de l’essai ZUMA-1 ont été présentés à l’ICML (International Conference on Malignant Lymphoma) et au congrès de l’EHA (European Hematology Association).

Méthodologie
Les patients inclus présentaient un lymphome B diffus à grandes cellules, lymphome folliculaire transformé ou primitif du médiastin en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie (absence de réponse à la dernière chimiothérapie ou rechute ^ 12 mois après autogreffe), et un performance status de 0-1. Après conditionnement par cyclophosphamide et fludarabine, les patients recevaient 2 x106 CAR T-cells anti-CD19 « Axicel»/kg. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (ORR).

Résultats
111 patients ont été inclus (77 % réfractaires à un traitement 6 2e ligne, 21 % de rechutes après autogreffe). L’âge médian était de 58 ans, et le suivi médian de 8,7 mois. Les CARs ont été générés chez 110/111 patients avec un délai moyen aphérèse-réinjection de 17 jours. L’ORR en ITT (101 patients) était de 82 % (RP : 28 %, RC : 54 %). La durée médiane de réponse était de 8,2 mois, et non atteinte pour les patients en RC. Les principaux effets indésirables de grade 6 3 étaient : neutropénie (66 %), neutropénie fébrile (31 %), encéphalopathie (21 %, 1 cas de troubles mnésiques séquellaires), et syndrome de relargage cytokinique (13 %, 2 décès).

Conclusion
Axi-cel améliore significativement l’ORR dans les LNH en R/R chez les patients en bon état général, encourageant la réalisation d’essais de phase III.

Cancer de la vessie métastatique à l’ère de l’immuno-oncologie

/dans /par

Le cancer de la vessie touche préférentiellement les patients âgés et nécessite une prise en charge pluridisciplinaire entre urologues, oncologues et radiothérapeutes pour les stades avancés. L’objectif de cette prise en charge dépend de certains facteurs, notamment du stade pathologique, et de l’état du patient. Le cas clinique présenté est celui d’un patient présentant une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), devenue métastatique. L’immunothérapie est déjà une réalité pour ces patients dans le cadre de protocoles et s’imposera comme une option concrète pour leur prise en charge très prochainement, mais sa place précise reste encore à établir dans la stratégie thérapeutique. Pour l’instant, de nombreux essais sont en cours et des résultats prometteurs sont attendus.

Session florilège JSIC « Oncologie médicale »

/dans /par

Le cancer de la vessie touche préférentiellement les patients âgés et nécessite une prise en charge pluridisciplinaire entre urologues, oncologues et radiothérapeutes pour les stades avancés. L’objectif de cette prise en charge dépend de certains facteurs, notamment du stade pathologique, et de l’état du patient. Le cas clinique présenté est celui d’un patient présentant une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), devenue métastatique. L’immunothérapie est déjà une réalité pour ces patients dans le cadre de protocoles et s’imposera comme une option concrète pour leur prise en charge très prochainement, mais sa place précise reste encore à établir dans la stratégie thérapeutique. Pour l’instant, de nombreux essais sont en cours et des résultats prometteurs sont attendus.

Effet du fractionnement de la radiothérapie sur l’activation de la réponse immunitaire anti tumorale et sur l’efficacité de l’association avec un anti-PD1

/dans /par

La bourse Hervé Fridman m’accompagnera dans la réalisation d’un master 2 de recherche dans le domaine de l’interaction entre immunité et cancer.
Contexte : Des traitements cytotoxiques comme la chimiothérapie et la radiothérapie pourraient, en induisant la mort cellulaire, promouvoir la réponse immunitaire et favoriser l’effet des anticorps ciblant les checkpoints inhibiteurs. Il semblerait qu’une forte dose par fraction (> 10 Gy environ) soit plus efficace sur la mort immunogène radio-induite, bien que cela reste controversé. Aucune étude n’a été réalisée en évaluant plusieurs fractionnements avec une dose biologique totale équivalente.

Hypothèse : Un effet synergique entre une radiothérapie optimisant la réponse immunitaire et une immunothérapie pourrait améliorer de manière significative le contrôle tumoral local et à distance.

Méthodologie : Des cellules tumorales coliques seront injectées à des souris immunocompétentes et immunodéficientes. Il y aura 5 groupes de traitement (témoin, 1 fraction de 16,4 Gy, 2 fractions de 10,5 Gy, 3 fractions de 8 Gy et 18 fractions de 2 Gy). L’équivalence de dose biologique (BED) est de 43 Gy. Nous suivrons la croissance tumorale et l’activation de la réponse immunitaire. Le schéma le plus immunogène sera associé à une immunothérapie (anti-PD1).