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L’ADN circulant : un biomarqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie ?

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Contexte

L’immunothérapie est en pleine expansion aujourd’hui en cancérologie, la sélection des patients bénéficiant réellement de cette thérapeutique est un enjeu majeur. Les marqueurs tumoraux faits en immunohistochi­mie [PD-1 et PD-L1] sont peu robustes, il est donc judicieux de rechercher du côté de l’ADN circulant pour sélectionner les patients à mettre sous inhibiteur de checkpoint immunitaire [ICI].

Objectifs

Ce commentaire a pour premier objectif  de comprendre  l’intérêt  reconnu  de l’ADN circulant  en oncologie. Et dans un second temps de visualiser les voies de recherche concernant l’ADN circulant comme biomar­queur prédictif de la réponse à l’immunothérapie via l’analyse du statut microsatellitaire et de la charge mutationnelle [CM] tumorale.

Résultats

L’ADN circulant tumoral [ADNct] a une valeur pronostique validée tandis que la valeur prédictive reste plus débattue. Le travail sur la cinétique en cours de traitement de cet ADNct paraît prometteur mais reste encore à affiner. De manière plus spécifique aux ICI, l’ADNct pourra bientôt prédire la réponse tumorale en sélec­tionnant les patients porteurs d’une tumeur MSI ou ayant  une CM élevée avec  de nombreuses  techniques en cours de développement. Ce travail sur l’ADN circulant permettra à l’avenir de s’affranchir de l’hétéro­ généité tumorale et également de surveiller un éventuel changement dans le temps du statut  MSI.

Conclusion

L’ADNct a déjà trouvé sa place dans certaines indications en oncologie et a encore de nombreux avantages  à nous révéler pour utiliser au mieux l’immunothérapie, notamment grâce au « MSI circulant ».

Immunothérapies et tumeurs du sein triple négatives : des perspectives encourageantes Résultats de l’Etude GeparNUEVO et synthèse des essais en cours

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Contexte

À ce jour, aucun agent ciblé n’est disponible dans l ‘arsenal thérapeutique des cancers du sein triples négatifs [CSTN] et la chimiothérapie cytotoxique est la seule option de traitement. Les CSTN ont souvent une grande quantité de lymphocytes infiltrant la tumeur [Tumor lnfiltrating Lymphocytes – TILsl. Stimuler les cellules immunitaires de CSTN pourrait permettre d’augmenter la réponse complète pathologique [pCRl, et d’amé­liorer le pronostic de ces patientes. L’ajout d’un inhibiteur de check-point immunitaire en plus de la chi­miothérapie pourrait être une option intéressante.

Méthodologie

Étude de phase II, randomisant 174 patientes porteuses d’un CSTN éligibles à un traitement néo-adjuvant, entre un bras immunothérapie ou placebo ; les deux bras recevaient en séquentiel le Durvalumab ou placebo seuls poursuivis ensuite pour chaque séquence du traitement [séquence de monothérapie initialement fa­cultative jusqu’à amendement, l’instituant pour tous les patients], puis adjonction de mab-paclitaxel dans chaque bras puis une bi-chimiothérapie [épirubicine  –  cyclophosphamidel. L’objectif  principal  était  le  qCR [= ypT0 ypN0].

Résultats

Le pCR était plus  élevé  dans  le  groupe immunothérapie [53 % vs  44 %, p = 0,287, p = 0,182 ajusté].  Le taux  de pCR était  significativement plus  élevé  dans les  sous-groupes  suivants  préplanifiés  : patientes  bénéficiant du Durvalumab en monothérapie [61,0 % vs 41,4 %]. patientes porteuses d’un stade6 lla [55,4 % vs 38,6 %]. patientes < 40 ans [69,2 % vs 42,9 %]. L’ajout de Durvalumab a été bien toléré.

Conclusion

L’ajout de Durvalumab à une chimiothérapie cytotoxique à base d’anthracyclines en traitement néoadjuvant des CSTN augmente le qCR, et semble plus profitable pour le sous-groupe en ayant bénéficié en « induction ».

La révolution immuno-oncologique dans le mélanome et au-delà

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Alors que la survie globale à 5 ans des patients atteints d’un mélanome métastatique ne dépassait pas 10 % jusqu’à 2010 avec le traitement par dacarbazine, l’arrivée de l’immunothérapie avec les anti-CTLA4 (Yervoy®) en 2011, bien qu’induisant de fortes toxicités, a doublé la survie globale des patients la faisant passer désormais à 20 %. En parallèle, la découverte de la mutation BRAF chez près de 50 % des patients et l’arrivée dans un premier temps des monothérapies ciblant BRAF, puis des combinaisons ciblant BRAF puis MEK, ont conduit à une meilleure prise en charge du mélanome et une SG améliorée allant jusqu’à près de 50 % à 2 ans. Cependant, ces traitements ne donnent pas toujours de réponse durable et des phénomènes de résistances sont observés. Par la suite, les inhibiteurs du PD-1 ont été développés, et ont créé une révolution dans la prise en charge du mélanome métastatique, avec aujourd’hui des plateaux de survie globale importants et des réponses durables. La prise en charge du mélanome en adjuvant est également impactée après la présentation de récents résultats en immunothérapie et en thérapies ciblées BRAF / MEK montrant une augmentation de la survie chez les patients. Les anti-PD-1 sont devenus des acteurs majeurs et les enjeux aujourd’hui sont principalement le développement d’associations avec les anti-PD-1, la recherche de biomarqueurs de réponse et la durée optimale de traitement.

Inhibition des points de contrôle du système immunitaire et carcinome hépatocellulaire: des premiers résultats prometteurs

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur de mauvais pronostic, se développant essentiellement sur foie cirrhotique, et dont l’incidence augmente. Dans sa forme avancée, le traitement de référence repose sur un inhibiteur des tyrosines kinases, le sorafenib, qui confère un bénéfice de survie de 3 mois. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques est essentiel pour améliorer la survie des patients. Le microenvironnement hépatique et les caractéristiques tumorales du CHC sont des éléments en faveur du développement de stratégies d’immunothérapie ciblant les points de contrôle du système immunitaire. Un essai de phase 2 a été publié et les phases 3 sont en cours utilisant des anticorps dirigés contre le récepteur Programmed Cell Death 1 (PD-1) ou son ligand (PD-L1). Nous rapportons ici le cas d’une patiente de 40 ans présentant un CHC sur foie non cirrhotique traité par sorafenib puis par nivolumab (anticorps anti-PD-1) permettant une stabilité radiologique précoce. Avec un taux rapporté de réponse objective de l’ordre de 20 %, l’immunothérapie du CHC ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses.

Etude des variations métaboliques intra-tumorales et de l’infiltration lymphocytaire au cours de l’immunothérapie par anticorps anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 dans le cancer pulmonaire non à petites cellules

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Contexte

La bourse Hervé Fridman m’accompagnera dans la réalisation d’un master 2 de recherche dans le domaine des biomarqueurs de réponse des cellules tumorales à l’immunothérapie.

Le cancer broncho-pulmonaire est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Des anticorps anti-PD1 ont été développés dans le traitement du cancer du poumon et des anticorps anti-CTLA4 sont en cours d’évaluation. Ils agissent par amplification de la réponse immunitaire anti-tumorale intrinsèque des patients. L’évaluation précoce de la réponse tumorale au cours de l’immunothérapie permettrait l’adaptation rapide du traitement et la réduction des toxicités et des coûts liés à l’utilisation de ces molécules.

Objectifs

L’objectif principal de cette étude est de décrire, dans un modèle murin de CBNPC, l’évolution de la captation du glucose au cours d’un traitement par anticorps anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD1 + anti-CTLA4. L’objectif secondaire est de décrire la cinétique d’apparition dans la tumeur des lymphocytes T et NK au cours d’un traitement par anticorps anti-PD1, anti-CTLA4 ou anti-PD1 + anti-CTLA4.

Méthodes

Un marqueur métabolique et deux marqueurs lymphocytaires fluorescents seront utilisés : 18F-Désoxy-Glucose (FDG), anticorps anti-CD3 (lymphocytes T) et anticorps anti-CD335 (lymphocytes NK). Le modèle murin repose sur l’injection sous-cutanée de 10^5 cellules KLN-205 chez la souris DBA/2, immunocompétente. Les souris seront traitées par anticorps anti-PD1 et/ou anti-CTLA4 à J28, J32 et J36. Les imageries seront réalisées à J28, J31, J35 et J39, par autoradiographie et imagerie en fluorescence à l’aide de l’imageur optique In Vivo X-Treme.

Radiothérapie et immunothérapie : nouvelle ligne contre le cancer ?

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Les rayonnements ionisants exercent un effet anti-tumoral direct via les lésions induites au niveau de l’ADN cellulaire mais également indirect via l’action sur le système immunitaire. Ainsi, la radiothérapie est capable d’augmenter l’immunogénicité et l’antigénicité des cellules tumorales à travers différents mécanismes, aboutissant à l’amplification de la réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Néanmoins, la radiothérapie peut également avoir des effets immunosuppresseurs. L’efficacité de la réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite dépend donc de la balance entre les effets immunostimulateurs et immunosuppresseurs, qui souvent ne suffit pas à maintenir une réponse systémique optimale. Ces données plaident en faveur de la combinaison des traitements pour surmonter les mécanismes immunosuppresseurs. Différentes modalités de combinaison de la radiothérapie à l’immunothérapie ont prouvé leur efficacité dans des modèles animaux et cliniques, en particulier les inhibiteurs des immune checkpoints qui sont en train de révolutionner la prise en charge des patients atteints d’un cancer. Toutefois, de nombreuses variables doivent être prises en compte pour aboutir à une combinaison optimale, notamment le fractionnement, la séquence de traitement et la prise en charge des toxicités.

Hyperprogression sous immunothérapie

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Les immunothérapies anti-PD1 ou anti-PD-L1 ont montré un bénéfice dans de nombreux cancers. Cependant, un sous-groupe de patients présenterait une accélération de la maladie cancéreuse sous traitement. Ce phénomène appelé hyperprogression a été décrit pour la première fois en 2016. Cet article permet de faire le point sur les différentes études qui ont analysé ce phénomène, de discuter des hypothèses physiopathologiques ainsi que des challenges cliniques et scientifiques à venir.

Complications cardiaques des immunothérapies : à propos d’un cas de myocardite aiguë suivie de myosite compliquant un traitement par une combinaison d’anticorps anti-PD-L1 et d’agoniste OX40

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Les immunothérapies sont des traitements novateurs révolutionnant le pronostic de certains cancers métastatiques, mais causant des effets indésirables dysimmunitaires fréquents parfois graves. Nous décrivons ici un cas de myocardite auto-immune aiguë survenue 5 semaines après l’injection d’anti-PD-L1 et d’agoniste OX40, et 3 semaines après une 2e injection d’anti-PD-L1 pour un cancer rénal droit d’emblée métastatique chez une patiente de 50 ans avec des antécédents de lupus gestationnel et de thyroïdite d’Hashimoto. Elle a présenté des céphalées fébriles avec douleurs neuropathiques suivies d’une dyspnée fébrile avec oxygénorequérance modérée. Les enzymes cardiaques sont initialement normales. L’électrocardiogramme, 2 scanners thoraco-abdomino-pelviens et un bilan microbiologique large ne retrouvent pas de cause à cette dyspnée fébrile. Finalement, 46 jours après la 1re injection d’immunothérapie, la troponine ultrasensible, le NTproBNP et les CPK, augmentent accompagnés d’une modification de l’électrocardiogramme. L’échocardiographie révèle une fraction d’éjection du ventricule gauche à 45 %. L’évolution est favorable après 3 bolus de methylprednisolone suivis d’une corticothérapie orale. L’IRM cardiaque confirme le diagnostic de myocardite localisée devant un réhaussement tardif apical focal. Cependant, lors de la décroissance progressive des corticoïdes, apparaît un tableau de myosite nécessitant la majoration de la corticothérapie et l’introduction de méthotrexate avec une bonne efficacité. L’immunothérapie est contre-indiquée à vie chez cette patiente.
Ce cas de myocardite illustre le fait que les antécédents d’auto-immunité et la combinaison d’immunothérapies sont des facteurs de risque importants de complications auto-immunes graves des immunothérapies. La myocardite auto-immune fait partie des effets indésirables rares (47 cas décrits dans la littérature) mais graves qu’il faut savoir diagnostiquer et traiter rapidement. La répétition des examens à visée cardiaque est donc nécessaire devant une situation de dyspnée sans étiologie claire sous immunothérapie.

Lymphome de Hodgkin réfractaire et multi-traité : un nouveau scénario grâce à l’immunothérapie !

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Le lymphome de Hodgkin (LH) classique est une hémopathie maligne curable dans 80 % des formes avancées et 90 % des formes localisées. Cependant, jusqu’à ces dernières années, certaines situations cliniques restaient dépourvues de stratégies thérapeutiques efficaces. Ces situations correspondent aux patients réfractaires en première ligne, aux rechutes post-autogreffe/post-allogreffe et aux patients multi-rechuteurs non éligibles à une greffe. Alors que la survie de ces patients restait limitée à court terme, de nouvelles drogues (brentuximab vedotin (Bv), inhibiteur anti-PD-1), ont enrichi l’arsenal thérapeutique en proposant des solutions dont le rapport bénéfice/risque est favorable, et ont ainsi permis de redéfinir l’histoire clinique de ces patients. Le cas clinique rapporté ici est celui d’un patient présentant un LH classique réfractaire en première ligne mis en réponse grâce au Bv (en 3ème ligne) puis autogreffé. Il a rechuté par la suite en post-greffe en obtenant une réponse métabolique complète sous anti-PD-1 en monothérapie, optimisée dans un second temps par l’adjonction de Bv. Dans le LH, l’immunothérapie (anti-PD-1) apporte des solutions thérapeutiques efficaces, mais la place précise en monothérapie ou en combinaison reste à définir précisément. Dans cet objectif, de nombreux essais cliniques sont pour cela en cours dans le monde, en définissant de nouvelles perspectives basées sur les anti-PD-1 (Tableau 1). Parmi ces perspectives, la combinaison d’un traitement ciblant la cellule tumorale (ex : Bv) à celui ciblant le micro-environnement tumoral (ex : anti-PD-1) semble très prometteuse.

ZUMA-1 : la suite…

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Contexte
Les traitements par CAR (chimeric antigen receptor) T-cells ciblant le CD19 ont montré des résultats prometteurs dans les lymphomes non hodgkiniens en rechute/réfractaires (LNH R/R). Les résultats de l’essai ZUMA-1 ont été présentés à l’ICML (International Conference on Malignant Lymphoma) et au congrès de l’EHA (European Hematology Association).

Méthodologie
Les patients inclus présentaient un lymphome B diffus à grandes cellules, lymphome folliculaire transformé ou primitif du médiastin en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie (absence de réponse à la dernière chimiothérapie ou rechute ^ 12 mois après autogreffe), et un performance status de 0-1. Après conditionnement par cyclophosphamide et fludarabine, les patients recevaient 2 x106 CAR T-cells anti-CD19 « Axicel»/kg. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (ORR).

Résultats
111 patients ont été inclus (77 % réfractaires à un traitement 6 2e ligne, 21 % de rechutes après autogreffe). L’âge médian était de 58 ans, et le suivi médian de 8,7 mois. Les CARs ont été générés chez 110/111 patients avec un délai moyen aphérèse-réinjection de 17 jours. L’ORR en ITT (101 patients) était de 82 % (RP : 28 %, RC : 54 %). La durée médiane de réponse était de 8,2 mois, et non atteinte pour les patients en RC. Les principaux effets indésirables de grade 6 3 étaient : neutropénie (66 %), neutropénie fébrile (31 %), encéphalopathie (21 %, 1 cas de troubles mnésiques séquellaires), et syndrome de relargage cytokinique (13 %, 2 décès).

Conclusion
Axi-cel améliore significativement l’ORR dans les LNH en R/R chez les patients en bon état général, encourageant la réalisation d’essais de phase III.