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Cancers digestifs, les nouvelles pistes

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Les traitements par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont récemment montré leur efficacité dans le traitement de nombreux cancers digestifs. Des autorisations de mise sur le marché (AMM) européennes ont été obtenues pour le traitement des cancers de l’œsophage, de l’estomac, des voies biliaires, colorectaux dMMR/MSI et des carcinomes hépatocellulaires. Les cancers dMMR/MSI ont une grande sensibilité aux ICI, pour les autres il existe une variabilité de réponse aux ICI. Dans certaines localisations les AMM sont restreintes à l’expression de PD-L1 selon des seuils variables. D’autres facteurs prédictifs d’efficacité restent à identifier. L’évaluation de la réponse tumorale est parfois complexe et la mise en évidence d’une réponse complète dans certaines tumeurs est importante pour décider un arrêt de traitement puis une surveillance. Les perspectives à court terme sont l’arrivée de l’immunothérapie en situation néoadjuvante/péri-opératoire de différentes tumeurs digestives. Enfin, de nouvelles combinaisons d’immunothérapie ou avec d’autres traitements sont à l’étude dans le traitement des cancers réfractaires aux ICI notamment les adénocarcinomes colorectaux pMMR/MSS et les adénocarcinomes du pancréas.

Immunothérapie dans les cancers œsogastriques

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Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) récemment évalué dans le traitement des cancers de l’œsophage montre une amélioration de la survie globale avec les ICI en monothérapie en 2ème ligne comparée à la chimiothérapie, en association avec la chimiothérapie en 1ère ligne comparée à la chimiothérapie seule et en adjuvant après traitement par radiochimiothérapie puis chirurgie comparée à l’observation. L’amélioration de la survie est significative, mais la proportion de long survivants reste faible. Le seul facteur prédictif d’efficacité des ICI est le niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur. De nouvelles questions de stratégie thérapeutique apparaissent avec l’introduction de cette classe thérapeutique dans le traitement des cancers de l’œsophage. En ce qui concerne les adénocarcinomes gastriques métastatiques avec instabilité microsatellitaire, les ICI ont montré leur efficacité, mais le remboursement est toujours en attente en France. Récemment, la combinaison fluoropyrimidine, oxaliplatine et nivolumab (anti-PD-1) a montré sa supériorité sur la chimiothérapie seule en 1ère ligne dans les adénocarcinomes gastriques métastatiques avec un CPS (combined positive score) ≥ 5. Une autorisation de mise sur le marché est en attente en France. De plus, les essais en situation péri-opératoire sont en cours, combinant les anti-PD-1/PD-L1 au schéma FLOT, et permettront peut-être d’améliorer le pronostic des adénocarcinomes gastriques au stade non métastatique. Le principal enjeu actuel reste l’identification de marqueurs prédictifs d’efficacité au-delà de l’instabilité microsatellitaire et de l’expression de PD-L1.

Immunothérapie dans le cancer colorectal : données actuelles et perspectives

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L’arrivée de l’immunothérapie, et plus particulièrement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-PD-1/PD-L1, a constitué l’avancée majeure dans le traitement du cancer des dix dernières années. Présentant une charge mutationnelle élevée et un fort infiltrat immunitaire, les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites ont rapidement été identifiés comme des candidats potentiels à l’immunothérapie, ce qui a été suggéré par plusieurs essais de phase II et confirmé plus récemment par une étude de phase III (essai KEYNOTE-177). Cependant, le caractère prédictif de l’instabilité des microsatellites reste imparfait et des résistances primaires à l’immunothérapie sont observées dans un nombre non négligeable de cas, soulignant la nécessité d’identifier des biomarqueurs prédictifs supplémentaires pour sélectionner les patients bénéficiant le plus de l’immunothérapie. Pour les tumeurs sans instabilité des microsatellites, représentant la majorité des patients, l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires semble limitée. Cependant, certaines caractéristiques moléculaires au sein de ces tumeurs semblent prédire l’efficacité de l’immunothérapie, telles que les mutations de POLE et la charge mutationnelle élevée. D’autre part, l’augmentation de l’immunogénicité de ces tumeurs par des combinaisons thérapeutiques, notamment avec des anti-angiogéniques ou des inhibiteurs de tyrosine kinase, constitue une piste de recherche prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

L’ADN circulant : un biomarqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie ?

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Contexte

L’immunothérapie est en pleine expansion aujourd’hui en cancérologie, la sélection des patients bénéficiant réellement de cette thérapeutique est un enjeu majeur. Les marqueurs tumoraux faits en immunohistochi­mie [PD-1 et PD-L1] sont peu robustes, il est donc judicieux de rechercher du côté de l’ADN circulant pour sélectionner les patients à mettre sous inhibiteur de checkpoint immunitaire [ICI].

Objectifs

Ce commentaire a pour premier objectif  de comprendre  l’intérêt  reconnu  de l’ADN circulant  en oncologie. Et dans un second temps de visualiser les voies de recherche concernant l’ADN circulant comme biomar­queur prédictif de la réponse à l’immunothérapie via l’analyse du statut microsatellitaire et de la charge mutationnelle [CM] tumorale.

Résultats

L’ADN circulant tumoral [ADNct] a une valeur pronostique validée tandis que la valeur prédictive reste plus débattue. Le travail sur la cinétique en cours de traitement de cet ADNct paraît prometteur mais reste encore à affiner. De manière plus spécifique aux ICI, l’ADNct pourra bientôt prédire la réponse tumorale en sélec­tionnant les patients porteurs d’une tumeur MSI ou ayant  une CM élevée avec  de nombreuses  techniques en cours de développement. Ce travail sur l’ADN circulant permettra à l’avenir de s’affranchir de l’hétéro­ généité tumorale et également de surveiller un éventuel changement dans le temps du statut  MSI.

Conclusion

L’ADNct a déjà trouvé sa place dans certaines indications en oncologie et a encore de nombreux avantages  à nous révéler pour utiliser au mieux l’immunothérapie, notamment grâce au « MSI circulant ».