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Pharmacocinétique, pharmacodynamie et stratégies de désescalade des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

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Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) ont révolutionné la prise en charge des cancers avancés tels que le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules et le carcinome rénal. Leur pharmacocinétique, comparable à celle des autres anticorps monoclonaux, est marquée par une variabilité interindividuelle influencée par l’albuminémie, l’état inflammatoire et la cachexie, entraînant une augmentation de la clairance d’élimination, dynamique chez les patients répondeurs. Sur le plan pharmacodynamique, les anti-PD-1/PD-L1 atteignent une saturation de cible dès de faibles concentrations, et l’intensification posologique ne se traduit pas par un gain clinique. À l’inverse, l’ipilimumab présente une relation dose-efficacité au prix d’une toxicité accrue. Ces éléments justifient le développement de stratégies de désescalade et d’espacement des doses, avec l’objectif de maintenir l’efficacité tout en réduisant les toxicités et les coûts. Des modèles de pharmacocinétique de population et des essais prospectifs, comme l’essai français MOIO, confirment la faisabilité de schémas allégés. Ainsi, l’intégration des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, combinée à une meilleure compréhension des facteurs de variabilité clinique, ouvre la voie à une utilisation plus personnalisée et économiquement soutenable des ICIs.

L’immunothérapie dans le traitement des cancers du sein

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L’échappement immunitaire est une caractéristique clé du cancer et les traitements qui visent à moduler ou réactiver la réponse immunitaire innée et spécifique sont en plein essor depuis l’avènement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Les stratégies thérapeutiques d’immunothérapie sont diverses : association des inhibiteurs de points de contrôle à une chimiothérapie, anticorps bispécifiques, transfert adoptif de cellules, vaccins peptidiques, etc. Dans le traitement des cancers du sein, le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1 est désormais considéré comme un standard de traitement des cancers du sein triple négatifs métastatiques et localisés, en association à une chimiothérapie. Cette association a montré un bénéfice en survie globale dans le traitement des patientes atteintes de cancer du sein métastatique et une amélioration de la réponse complète histologique et de la survie sans événements en situation néoadjuvante et adjuvante. L’expression de PD-L1 est le biomarqueur prédictif de réponse aux ICI le plus utilisé dans le cancer du sein du fait d’autorisations de mise sur le marché conditionnées à ces tests. De nombreux autres biomarqueurs tantôt pronostiques ou prédictifs existent et méritent d’être considérés. L’environnement tumoral immunitaire des cancers du sein est hétérogène et les cancers du sein exprimant les récepteurs aux œstrogènes sont les moins à même de répondre aux ICI et à l’immunothérapie. Des essais thérapeutiques associant les ICPI à des anticorps anti-HER2, des inhibiteurs de PARP ou des ADC sont en cours. Les toxicités immuno-induites peuvent être irréversibles et méritent une attention particulière à l’avenir. Elles sont à même de nuancer le bénéfice de cette classe de médicaments, notamment en situation néoadjuvante et adjuvante.

Immunothérapies innovantes dans le lymphome de Hodgkin réfractaire/en rechute (rrLH)

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Le lymphome de Hodgkin classique est l’hémopathie maligne dont les chances de guérison sont parmi les meilleures en oncohématologie. Dans les situations d’échecs primaires, notamment pour les patients réfractaires aux traitements de première ligne, l’obtention d’une réponse complète est parfois permise grâce à l’immunothérapie. Cependant, ces traitements ne sont pas dénués de toxicité, et l’objectif d’obtenir une réponse complète durable n’est pas atteint pour la majorité des patients traités même si on constate chez la plupart d’entre eux un bénéfice clinique significatif. Nous rapportons le cas d’un patient traité par trois lignes d’immunothérapie après échec de la chimiothérapie conventionnelle. Un traitement par anti-PD-1 (pembrolizumab) puis par un antibody drug conjugate (ADC) anti-CD25 (camidanlumab tesirine) ont permis d’obtenir successivement une réponse métabolique complète. Actuellement, ce patient est toujours traité par camidanlumab tesirine permettant de maintenir une réponse complète depuis 11 mois. Cependant, ce dernier a présenté une toxicité cutanée imputable à l’anti-CD25 dont la dose a dû être adaptée.

Quelle combinaison privilégier en première ligne métastatique dans le carcinome rénal à cellules claires à l’ère des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ? Etude comparative de deux études de phase III : CheckMate 214 et Keynote 426

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Angiogenèse et microenvironnement immunitaire sont impliqués dans la carcinogénèse du carcinome rénal à cellules claires métastatique [CRCCm], dans lequel les inhibiteurs de tyrosine kinase [ITK) anti-angiogé­niques ont montré leur efficacité ainsi que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire en deuxième ligne. Deux récentes études de phase III ont comparé en première ligne le doublet nivolumab-ipilimumab [dNI) [CheckMate 214) et le doublet pembrolizumab-axitinib [dPA) [Keynote 426) au sunitinib, traitement de référence. Les résultats montrent que les deux doublets sont supérieurs au traitement de référence. Ce­pendant, l’efficacité du dPA semble être supérieure en termes de survie globale, survie sans progression et réponse objective. Le dNI permet plus de réponses complètes avec un meilleur profil de tolérance. Cepen­dant, la question des résistances aux ITK après traitement par dPA se pose en cas de progression. Ces deux nouvelles associations confirment l’importance de l’immunothérapie dans le CRCCm. L’intérêt de leur as­sociation aux ITK anti-VEGFR reste à définir.