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Cancers du rein : immunothérapie et choix du partenaire anti-angiogénique

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La prise en charge et le pronostic du carcinome rénal à cellules claires métastatique ont considérablement évolué ces dernières années, avec l’arrivée consécutive des anti-angiogéniques puis des inhibiteurs de checkpoint immunitaires. Tandis que les thérapies ciblées permettent un contrôle rapide de la maladie, l’immunothérapie offre des réponses prolongées. Il existe donc un rationnel clinique fort à l’utilisation de ces deux thérapies en combinaison. Ces hypothèses sont renforcées par un rationnel biologique en raison de la forte interaction entre néoangiogenèse et immunité antitumorale, les inhibiteurs de tyrosine kinase renforçant l’immunosuppression. La compréhension de ces mécanismes laisse donc supposer un effet antitumoral synergique des combinaisons anti-angiogéniques et inhibiteurs de checkpoint. Plusieurs grandes études de phase III ont tour à tour démontré leur efficacité en première ligne des tumeurs rénales métastatiques. L’association de ces deux thérapies pose la question des toxicités qui représente un réel défi dans leur diagnostic et leur prise en charge. La connaissance des différents profils d’efficacité et de toxicité de chaque association est nécessaire afin de déterminer la meilleure combinaison pour chaque situation clinique donnée.

Carcinome rénal à cellules claires métastatique : traitement de 1ère ligne, toxicité et indications chirurgicales

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Le cancer du rein métastatique à cellules claires a connu des avancées déterminantes ces dernières années avec l’émergence des thérapies ciblées antiangiogéniques puis celle de l’immunothérapie avec les anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4. L’utilisation de ces inhibiteurs de checkpoint immunitaires que ce soit en monothérapie, en association ou couplés aux thérapies ciblées a entraîné l’apparition de nouveaux effets secondaires comme des pneumopathies immuno-induites dont nous rapportons un cas dans cet article. Nous ferons le point sur les signes cliniques et radiologiques ainsi que les diagnostics différentiels évoqués. Ayant obtenu en parallèle une réponse partielle à l’immunothérapie, le patient a eu une néphrectomie élargie associée à un curage ganglionnaire. Les indications et modalités de la néphrectomie après traitement premier par immunothérapie restent encore à déterminer.

Immuno-oncologie dans les cancers du rein

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Longtemps un des parents pauvres des tumeurs solides, chimiorésistant, radiorésistant, le cancer du rein, plus particulièrement le carcinome à cellules claires, n’a pu longtemps bénéficier de traitement systémique efficace. Une première révolution, il y a une quinzaine d’années, avec l’arrivée des thérapies ciblées de type antiangiogéniques a eu lieu. Cette avancée thérapeutique a été possible du fait des recherches sur le mécanisme de carcinogenèse des formes familiales puis sporadiques, soulignant l’importance du gène VHL (Von Hippel Lindau), impliqué dans les phénomènes de néoangiogenèse. Une seconde révolution thérapeutique 10 ans plus tard s’est imposée avec l’avènement des agents inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Malgré ces progrès récents permettant d’entrevoir des rémissions complètes de maladie métastatique de pronostic sévère, certains patients progressent d’emblée. Ainsi, afin de personnaliser le meilleur traitement pour une maladie donnée, la détermination de biomarqueurs pronostiques, ainsi que prédictifs d’efficacité est essentielle. L’objet de cette revue est de faire le point sur les avancées thérapeutiques, plus spécifiquement en 1ère ligne métastatique de carcinome à cellules claires, de même que sur les biomarqueurs susceptibles de guider la sélection des agents thérapeutiques.

Quelle combinaison privilégier en première ligne métastatique dans le carcinome rénal à cellules claires à l’ère des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ? Etude comparative de deux études de phase III : CheckMate 214 et Keynote 426

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Angiogenèse et microenvironnement immunitaire sont impliqués dans la carcinogénèse du carcinome rénal à cellules claires métastatique [CRCCm], dans lequel les inhibiteurs de tyrosine kinase [ITK) anti-angiogé­niques ont montré leur efficacité ainsi que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire en deuxième ligne. Deux récentes études de phase III ont comparé en première ligne le doublet nivolumab-ipilimumab [dNI) [CheckMate 214) et le doublet pembrolizumab-axitinib [dPA) [Keynote 426) au sunitinib, traitement de référence. Les résultats montrent que les deux doublets sont supérieurs au traitement de référence. Ce­pendant, l’efficacité du dPA semble être supérieure en termes de survie globale, survie sans progression et réponse objective. Le dNI permet plus de réponses complètes avec un meilleur profil de tolérance. Cepen­dant, la question des résistances aux ITK après traitement par dPA se pose en cas de progression. Ces deux nouvelles associations confirment l’importance de l’immunothérapie dans le CRCCm. L’intérêt de leur as­sociation aux ITK anti-VEGFR reste à définir.