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Dernières avancées dans le traitement adjuvant et néoadjuvant du mélanome

Pour les patients atteints de mélanome cutané résécable à haut risque de récidive, le choix du traitement adjuvant ou néoadjuvant est basé sur le stade (AJCC 2017 8e édition).
Pour les stades IIB et IIC, un an d’immunothérapie adjuvante avec le pembrolizumab ou le nivolumab est recommandé, plutôt qu’une surveillance.
Stade IIIA
Pour les patients avec des ganglions sentinelles contenant une tumeur < 1 mm, une surveillance peut être envisagée. Pour tous les autres patients, une immunothérapie adjuvante avec un anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab) est recommandée. Pour les mélanomes mutés BRAF, un traitement adjuvant par thérapie ciblée dabrafenib et trametinib peut être proposé. Les deux options présentent des profils de toxicité différents.
Stades IIIB, IIIC et IIID
Pour les patients présentant une maladie macroscopique résécable, un traitement initial par pembrolizumab néoadjuvant plutôt qu’une chirurgie primaire est séduisante, suivi d’un traitement adjuvant après chirurgie. Pour les patients n’ayant pas reçu de traitement néoadjuvant, les options de traitement systémique adjuvant comprennent pendant 1 an un anti-PD-1 ou la thérapie ciblée selon le statut BRAF V600.
Stade IV
Pour le stade IV opéré, un traitement adjuvant par nivolumab seul, voire par nivolumab plus ipilimumab suivi du nivolumab en entretien, plutôt que la surveillance seule est recommandé.

Rôle de la plasticité phénotypique tumorale dans la résistance aux immunothérapies dans le mélanome

Les anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4 ont amélioré la survie des patients atteints de mélanome métastatique mais 50 % d’entre eux développent des résistances, innées ou acquises. Au-delà des paramètres immunitaires, la plasticité des cellules cancéreuses, dont le rôle reste à préciser, apparaît comme un mécanisme clé contrôlant la résistance aux traitements, dont les immunothérapies. Le but de ce travail sera de mieux comprendre si la plasticité des cellules de mélanome joue un rôle dans la résistance aux immunothérapies. Dans cette étude, des biopsies cutanées seront analysées à partir d’une cohorte de 40 patients atteints d’un mélanome de stade IV traités par anti-PD-1 en 1re ligne et d’une cohorte de 60 patients atteints d’un mélanome de stade III traités par anti-PD-1 en adjuvant. Les interactions entre les clones tumoraux et les cellules immunitaires seront analysées de manière spatiale à l’échelle de la cellule unique par l’analyse de 5 panels multi-IF réalisés sur lames sériées. La fréquence, l’intensité de chaque marqueur, la localisation spatiale ainsi que la distance entre les différents types cellulaires seront étudiées. Parallèlement, une analyse par RNA-seq permettra ainsi la déconvolution du transcriptome et l’analyse de l’enrichissement des signatures transcriptomiques associées à des mécanismes de réponse ou d’échappement immunitaire. La finalité du projet sera la construction d’un score composite alliant des marqueurs immunitaires et de plasticité tumorale permettant de mieux discriminer les patients bénéficiant de l’immunothérapie.

L’immunothérapie dans les cancers cutanés

L’immunothérapie a révolutionné la prise en charge des cancers cutanés. Les anti-CTLA-4 et les anti-PD-(L)1 permettent de bloquer des points de contrôle immunitaire inhibiteurs de l’activation lymphocytaire et de la réponse immunitaire antitumorale. Le traitement de référence en première ligne du mélanome avancé est la combinaison de l’ipilimumab et du nivolumab qui a montré, à long terme, un bénéfice net via une comparaison indirecte avec les données des essais de thérapies ciblées. La monothérapie anti-PD-1 est réservée aux patients fragiles ou bien à visée adjuvante. Dans les carcinomes épidermoïdes cutanés, le cemiplimab a été approuvé en première ligne chez les patients ne pouvant pas bénéficier d’un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie. Ce traitement est maintenant aussi approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) grâce aux données récentes d’un essai de phase II dans les carcinomes basocellulaires cutanés réfractaires aux inhibiteurs de la voie Sonic Hedgehog ou bien en cas d’intolérance. Dans le carcinome à cellule de Merkel, le nivolumab, le pembrolizumab et l’avelumab ont été évalués dans des essais de phase I/II et ont démontré une efficacité à long terme supérieure à la chimiothérapie en comparaison indirecte. Seul l’avelumab est approuvé en Europe. Ces immunothérapies devraient constituer la première ligne de traitement. Les effets secondaires des immunothérapies sont liés à la restauration de l’activité lymphocytaire T et sont donc immunomédiés. De nombreux essais cliniques sont en cours afin d’évaluer ces immunothérapies en adjuvant, néoadjuvant et en association avec de nouvelles immunothérapies ou avec d’autres traitements.

De l’intestin à la tumeur : rôles des microbes dans la réponse immunitaire antitumorale

Les études sur les communautés microbiennes prospérant au contact des animaux, ou microbiotes, ainsi que sur leurs fonctions sur leurs hôtes ne cessent d’augmenter. Dès la naissance, les différents microbiotes, et notamment celui de l’intestin, régulent fortement la physiopathologie chez l’humain. Parmi leurs nombreux rôles, les microbes de l’intestin ont été décrits comme nécessaires au fonctionnement correct et à la maturation du système immunitaire. Par ailleurs, le microbiote de l’intestin influence également l’initiation et la progression des cancers, en plus de la réponse aux thérapies anticancéreuses, ces effets engageant généralement le système immunitaire. En effet, plusieurs genres et espèces de bactéries ont été associés à l’efficacité, voire à la diminution des effets néfastes des immunothérapies anticancéreuses par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les trois composantes que sont les micro-organismes de l’intestin, le système immunitaire et les cancers sont donc étroitement liées. Récemment, le groupe de Nejman et al. a décrit la présence et la composition de microbiotes à l’intérieur du microenvironnement tumoral de mélanomes et d’autres types de tumeurs. Des variations en composition bactérienne de ces microbiotes ont également pu être observées entre les sous-groupes de patients répondeurs ou non aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Afin de fournir un rationnel permettant d’expliquer cette observation, le groupe de Kalaora et al. a analysé l’ensemble des peptides produits et présentés à la surface des cellules tumorales. En procédant ainsi, les chercheurs ont découvert que la présentation de peptides bactériens immunogéniques par les cellules tumorales permettrait d’activer une réponse immunitaire antitumorale potentiellement capable de promouvoir l’élimination de la tumeur.

La révolution immuno-oncologique dans le mélanome et au-delà

Alors que la survie globale à 5 ans des patients atteints d’un mélanome métastatique ne dépassait pas 10 % jusqu’à 2010 avec le traitement par dacarbazine, l’arrivée de l’immunothérapie avec les anti-CTLA4 (Yervoy®) en 2011, bien qu’induisant de fortes toxicités, a doublé la survie globale des patients la faisant passer désormais à 20 %. En parallèle, la découverte de la mutation BRAF chez près de 50 % des patients et l’arrivée dans un premier temps des monothérapies ciblant BRAF, puis des combinaisons ciblant BRAF puis MEK, ont conduit à une meilleure prise en charge du mélanome et une SG améliorée allant jusqu’à près de 50 % à 2 ans. Cependant, ces traitements ne donnent pas toujours de réponse durable et des phénomènes de résistances sont observés. Par la suite, les inhibiteurs du PD-1 ont été développés, et ont créé une révolution dans la prise en charge du mélanome métastatique, avec aujourd’hui des plateaux de survie globale importants et des réponses durables. La prise en charge du mélanome en adjuvant est également impactée après la présentation de récents résultats en immunothérapie et en thérapies ciblées BRAF / MEK montrant une augmentation de la survie chez les patients. Les anti-PD-1 sont devenus des acteurs majeurs et les enjeux aujourd’hui sont principalement le développement d’associations avec les anti-PD-1, la recherche de biomarqueurs de réponse et la durée optimale de traitement.