Publications

Les modifications de l’évolution naturelle de la maladie imposent d’adapter la prise en charge de nos patients ayant un CBNPC sous immunothérapie

L’arrivée des molécules inhibitrices de point de contrôle immunitaire a non seulement amélioré drastiquement la survie de certains patients ayant un CBNPC métastatique, mais a également conduit à des modifications de révolution naturelle de la maladie chez d’autres, amenant à repenser la prise en charge née des années d’utilisation de la chimiothérapie. Le cas clinique que nous rapportons concerne un patient traité depuis plus de 4 ans par nivolumab, qui a présenté, de façon successive, des progressions oligométastatiques qui ont à chaque fois fait l’objet de techniques ablatives locales, permettant de poursuivre l’immunothérapie (IO). Avec le temps, les cliniciens ont appris à mieux gérer ces molécules, ce qui a conduit notamment à proposer une nouvelle façon d’évaluer la réponse avec des critères RECIST adaptés, et à poursuivre l’immunothérapie dans certains cas lorsque le bénéfice clinique continuait d’être pressenti. Ce cas clinique illustre un changement des modalités évolutives constatées chez certains patients sous IO et l’intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire. Il permet également de discuter les nouvelles modalités de prises en charge possibles lorsque le traitement est bien toléré et que l’état général du patient l’autorise.

Impact du métabolisme sur la réponse à l’immunothérapie des cancers

Malgré le succès et la transversalité remarquable des immunothérapies, seule une fraction des patients atteints de cancers en bénéficie à ce jour. Une des pistes thérapeutiques en cours d’exploration est la modulation du métabolisme cellulaire. En particulier, les cellules malignes augmentent leur consommation de glucose et de la glutamine et leur catabolisme pour soutenir leur prolifération continue. Or, les effecteurs lymphocytaires de l’immunosurveillance du cancer partagent ce besoin et l’indisponibilité de ces nutriments dans le lit tumoral limite leur efficacité. Afin de rétablir un environnement propice à l’infiltration, prolifération, survie et fonction effectrices des acteurs de la réponse anticancéreuse, des approches de reprogrammation métabolique des cellules malignes et de leurs complices stromaux sont à l’étude. Elles reposent sur l’association des immunothérapies avec des modulateurs métaboliques de nature pharmacologique ou des régimes diététiques particuliers. Les données précliniques publiées confortent la faisabilité et l’efficacité de ces combinaisons thérapeutiques. Leur évaluation clinique est en cours.

Dépigmentation vitiligoïde induite par les anti-PD-1 : la repigmentation peut annoncer la récidive

L’ipilimumab, inhibiteur de CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) est la première immunothérapie à avoir démontré une amélioration de la survie globale dans le mélanome stade III/IV, avec des effets secondaires fréquents. Le vitiligo est le seul effet secondaire auto-immun dont l’apparition est corrélée à une réponse thérapeutique objective. Le mécanisme physiopathologique est encore mal connu mais possède des caractéristiques qui le distinguent du vitiligo spontané. Nous rapportons le cas d’un patient traité par ipilimumab pour un mélanome métastatique ganglionnaire non résécable qui a présenté un vitiligo étendu associé à une réponse complète. Lors du suivi, nous avons observé une repigmentation progressive précédant la récidive ganglionnaire. Si l’apparition du vitiligo est associée à une réponse tumorale, la repigmentation pourrait annoncer un échappement thérapeutique.

Les cellules lymphoïdes innées dans le cancer : les nouveaux acteurs de l’immunité antitumorale

Le microenvironnement tumoral est composé de multiples types cellulaires en plus des cellules cancéreuses. Les cellules de l’immunité innée et acquise qui sont présentes, sont mobilisées par les traitements utilisés pour combattre le cancer. Cette revue se focalise sur l’impact que les cellules lymphoïdes innées, dont les cellules NK font partie, ont dans les traitements communément utilisés ainsi que sur les stratégies thérapeutiques en cours de développement. Les cellules NK représentent la majorité des ILC et de nombreuses études ont identifié leur potentiel antitumoral. De nombreux traitements anticancéreux actuels augmentent l’activité des NK en induisant un changement d’expression des ligands activateurs/inhibiteurs à la surface des cellules cancéreuses. Enfin, de nouvelles stratégies thérapeutiques mobilisant ou utilisant les cellules NK dans la lutte contre le cancer chez l’Homme sont ici discutées avec l’objectif de fournir une vue d’ensemble des dernières avancées dans ce domaine.

Toxicités multiples : marqueur de tolérance et d’efficacité des anti-PD-1

Une proportion non négligeable de patients traités par immunothérapie est amenée à développer des toxicités multiples et successives. Il est ici décrit le cas d’un patient atteint d’un adénocarcinome pulmonaire, traité par immunothérapie après une récidive ganglionnaire. Un traitement par corticothérapie a été nécessaire devant un tableau d’arthrite diffuse 5 mois après l’initiation du traitement par nivolumab. La majoration de la taille des adénopathies a ensuite nécessité une radiothérapie stéréotaxique, puis une cytolyse hépatique fluctuante et une cholestase ictérique inexpliquée sont apparues 6 mois plus tard avec une biopsie hépatique en faveur d’une stéatopathie d’origine non éthylique. La rémission métabolique complète du patient a permis l’arrêt du nivolumab par la suite. Cependant, le patient a développé des myalgies et des paresthésies des extrémités avec un diagnostic de myosite prouvé par la biopsie musculaire et de neuropathie axonale sur l’électromyogramme. Nous faisons également le point sur une étude réalisée à partir de la base de pharmacovigilance REISAMIC sur une population traitée par immunothérapie et présentant de multiples toxicités, qui semble indiquer que les multi-toxicités pourraient être un marqueur simple de tolérance et d’efficacité des anti-PD-1.

Microbiote : nouvel allié contre le cancer ?

Depuis quelques années. les recherches sur le lien entre le microbiote intestinal et le traitement des tumeurs par inhibiteurs de checkpoints immunitaires s’intensifient. De nombreuses études indiquent un lien entre les bactéries commensales et la modulation de l’immunité. Aujourd’hui, l’étude de la composition du microbiote et de l’impact des traitements qui peuvent la moduler suscite l’intérêt de nombreux chercheurs. Nous ferons le point sur les arguments précliniques et cliniques qui permettent d’identifier l’implication de certaines bactéries dans la modulation de la réponse aux immunothérapies et de proposer des mécanismes d’action. En effet, la diversité du microbiote, ainsi que la présence de populations spécifiques de bactéries sont associées à une bonne réponse aux immunothérapies. Ces recherches ouvrent la voie à la modulation du microbiote par l’alimentation, les antibiotiques ou probiotiques ou bien des cocktails de bactéries afin d’améliorer les résultats cliniques de l’immunothérapie. La transplantation de microbiote fécal est aussi à l’étude ; les applications potentielles et problèmes à résoudre seront discutés.

Prise en charge d’une toxicité corticorésistante après immunothérapie

Le traitement par immunothérapie, notamment par anti-CTLA-4 peut conduire à des toxicités, dont des atteintes digestives. Nous décrivons ici l’observation d’un patient âgé de 74 ans, diagnostiqué pour un mélanome en 2015 et opéré. En mars 2019, le patient présente une évolution métastatique hépatique et reçoit dans ce cadre, une double immunothérapie par anti-PD-1 et anti-CTLA-4. Le patient présente alors des toxicités digestives sévères et une colite immunologique est diagnostiquée. La corticothérapie par voie intraveineuse est alors indiquée, mais après 21 jours, une récidive des symptômes est observée. La reprise des corticoïdes avec l’instauration d’un traitement anti-TNF-α conduit à une résolution complète de la colite. La réponse antitumorale partielle est maintenue. Au cours de la surveillance, le patient présente des symptômes respiratoires et les analyses évoquent une infection mycobactérienne pleurale. Dans ces conditions, un risque de réactivation d’agent pathogène opportuniste de type tuberculose ou virus CMV existe en effet chez des patients présentant des colites. La recherche systématique de ces réactivations d’infections opportunistes doit faire partie du diagnostic différentiel principal.

L’imagerie ex vivo et in vivo des cancers, le bond en avant

Les tumeurs sont des structures très complexes et le plus souvent difficiles d’accès par des techniques non invasives. Ces dernières années, l’imagerie des cancers a permis des avancées considérables, qu’il s’agisse de mieux connaître l’écosystème tumoral au niveau cellulaire, de suivre l’évolution de la maladie chez le patient ou de connaître où va se localiser l’anticorps thérapeutique. Nous abordons ces questions dans ce dossier thématique où les experts du domaine ont accepté d’expliquer les bases de ces approches et leurs applications en cancérologie. Nous aborderons  d’abord les approches d’imagerie des tumeurs  ex vivo, sur coupes de tissu ou en suspension, puis les nouvelles techniques d’identification et de suivi non invasif des cancers.

Les progrès de l’immuno-oncologie et de l’immunothérapie reposent sur une connaissance approfondie de l’organisation de la tumeur et de son microenvironnement au niveau cellulaire. L’analyse des lymphocytes infiltrant les tumeurs est un outil prédictif simple et robuste. Cependant, de nouvelles techniques permettant des immunomarquages hautement multiplexés des différentes cellules sur une même coupe de tissu ont été développées récemment. De réalisation relativement simple mais nécessitant des équipements lourds pour l’analyse phénotypique, ces techniques permettent d’observer de manière simultanée de 10 à 50 marqueurs sur une coupe de tissu tumoral. Elles vont permettre de mieux connaître les interactions cellulaires, et donc de définir plus précisément les cibles thérapeutiques et d’identifier de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs basés non plus sur une molécule (PD-L1 par exemple) ou un type cellulaire (les macrophages suppresseurs) mais sur une combinaison de ces marqueurs, et démultipliant ainsi les possibilités d’analyse ou de ciblage.

En parallèle de cette formidable évolution technologique, l’imagerie non invasive des tumeurs a également fait des progrès considérables. L’imagerie isotopique par tomographie par émission de positons [TEP] utilise des sondes radioactives qui permettent d’accéder à des informations sur la progression tumorale, le niveau d’expression des points de contrôle immunitaires et la présence d’un infiltrat immun. L’immunoTEP est donc en mesure de fournir au clinicien des informations de manière non invasive pour une thérapie personnalisée. La  radiomique quant à elle est une nouvelle discipline qui consiste à  soumettre des données d’imagerie standard (scanner, PET scanner, ou IRM) à des algorithmes  d’apprentissage statistique afin d’entraîner des modèles pour classifier les tumeurs [fort ou faible infiltrat] ou suivre leur évolution (réponse à l’immuno­thérapie). Des approches d’intelligence artificielle peuvent également être utilisées pour l’extraction des index et l’apprentissage. Il s’agit d’une discipline émergente aux résultats prometteurs.

Rechallenge par inhibiteurs de checkpoint après toxicités immuno-médiées

Les immunothérapies, et notamment les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, dont font partie les anti-PD-1 et anti-PD-L1, continuent d’apporter des preuves d’efficacité dans le traitement des cancers. Du fait de leur mécanisme d’action, elles exposent cependant les patients à des toxicités spécifiques immuno-médiées dans différents organes. Les plus fréquentes sont les éruptions cutanées, les pneumopathies et les colites. Il est décrit ici le cas d’un patient atteint d’un lymphome de Hodgkin, traité par anti-PD-1 et présentant une toxicité pulmonaire de grade 3 corticosensible. La résolution rapide et quasi-totale de la pneumopathie interstitielle a permis le rechallenge par anti-PD-1, jusqu’à une récidive de la toxicité immuno-médiée 6 mois plus tard. L’anti-PD-1 a alors été arrêté définitivement et le patient est aujourd’hui encore en réponse complète persistante.

Prise en charge des effets indésirables de l’immunothérapie des cancers

L’arrivée des nouvelles immunothérapies anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1 constitue une réelle révolution en oncologie médicale. Tout d’abord, leur mécanisme d’action est un vrai changement de paradigme : au lieu de cibler la cellule tumorale elle-même, ces traitements cherchent à vaincre l’immunosuppression induite par la tumeur ou son microenvironnement. En levant les freins du système immunitaire, ces bloqueurs des points de contrôle du système immunitaire permettent d’induire des réponses antitumorales prolongées et d’augmenter la survie des patients. Ces nouvelles immunothérapies présentent également un profil de toxicité différent des traitements anticancéreux conventionnels, appelés effets indésirables liés à l’immunité [EILI]. Ils résultent de l’activation du système immunitaire contre les tissus normaux de l’organisme et peuvent être à l’origine de manifestations auto-immunes. Ce profil singulier de toxicité nous pousse à modifier nos pratiques cliniques : c’est l’objet de cette revue qui fera le point sur les différents effets indésirables et leur prise en charge.