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L’immuno-virothérapie oncolytique, une stratégie émergente de traitement du cancer

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L’immuno-virothérapie oncolytique consiste à utiliser des virus réplicatifs pour cibler les cellules tumorales, provoquer leur lyse sélective, et activer ainsi la réponse immunitaire anti-tumorale. Cette approche, dont le concept est relativement ancien, est devenue une réalité thérapeutique depuis 2015 avec la mise sur le marché d’un premier produit, le T-Vec, pour le traitement du mélanome métastatique. Dans cette revue, nous rappelons le principe de la thérapie oncolytique et ses effets positifs sur la réponse immunitaire anti­-tumorale. Les mécanismes mis en jeu justifient notamment leur utilisation en combinaison des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En parallèle des nombreuses avancées précliniques, le développement clinique est très actif. On dénombre une cinquantaine d’essais de phases I à II en cours dans une grande variété d’indications, de voies d’administration et de combinaison. Nous faisons le pari que cette classe émergente multifonctionnelle, qui permet de reprogrammer le microenvironnement tumoral (de convertir les tumeurs « froides » en tumeurs « chaudes ») pourrait devenir assez rapidement une nouvelle arme précieuse dans l’arsenal thérapeutique de l’oncologue.

Utilisation de lymphocytes T associés aux muqueuses comme cellules universelles portant un récepteur antigénique chimérique pour cibler des leucémies en contexte allogénique

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L’efficacité des lymphocytes T autologues porteurs d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) dans le traitement des hémopathies malignes réfractaires incite à développer des approches allogéniques afin de raccourcir le délai  de  production, d’améliorer la qualité des produits et de  diminuer les coûts. Afin d’éviter le risque d’allo-réactivité et de GvHD lié au TCR endogène des lymphocytes T, l’utilisation d’autres effecteurs lymphocytaires est envisagée. Les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses  (MAIT) représentent jusqu’à 10 % des lymphocytes circulants de l ‘adulte et possèdent de puissantes  capacités  effectrices  asso­ciées à un faible potentiel allo-réactif lié à  leur  TCR  semi-variant. Leur  utilisation comme effecteurs uni­versels portant un récepteur antigénique chimérique en contexte allogénique semble donc  possible. Pour faire la preuve de ce concept, des cellules CAR-MAIT de 2e génération exprimant un récepteur anti-CD19 seront comparées aux CAR-TCD19 autologues classiques utilisés actuellement. Leur capacité d’élimination des cellules leucémiques CD19 in vitro sera analysée. La  caractérisation de  l’efficacité  anti-tumorale  in vivo sera effectuée après injection de CD19 CAR-MAIT dans des modèles murins précliniques, en vérifiant  l’ab­sence de toxicité  de  type  maladie  du  greffon  contre  l’hôte  ou  effet  « off-tumor ». L’interaction  entre le CAR et le TCR endogène sera également étudiée. Ce travail devrait permettre de déterminer si les CD19 CAR-MAIT sont une source envisageable de cellules universelles « prêtes à l’emploi  »  pour  une immunothérapie adoptive en contexte allogénique.

Biomarqueurs de l’immunothérapie

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Les immunothérapies basées sur l’utilisation d’inhibiteurs des points de contrôles immunitaires se sont révélées être une approche très prometteuse pour le traitement des patients atteints de différents cancers. Les immunomodulateurs les plus utilisés en clinique et validés par de nombreuses études sont les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) et ceux ciblant l’axe PD-1/PD-L1, comme les anti-PD-1 (programmed death-1) ou les anti-PD-L1 (programmed death-ligand 1). Ces traitements ont l’AMM dans plusieurs indications en cancérologie notamment pour les mélanomes, les carcinomes pulmonaires non à petites cellules, les carcinomes du rein, ORL et de la vessie, et les lymphomes de Hodgkin. Cependant, la proportion de patients répondeurs reste limitée, et dans le cancer du poumon la présence de biomarqueurs peut être requise pour la prescription de certaines molécules. L’identification de biomarqueurs prédictifs est ainsi devenue une priorité pour mieux cibler la prescription de ces molécules, car il s’agit de traitement coûteux avec des effets secondaires parfois sévères, sans compter les phénomènes d’hyper-progression décrits chez certains patients. Parmi les biomarqueurs les mieux décrits, il existe l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et/ou immunitaires, évaluée par immunohistochimie, mais aussi la charge mutation­nelle et la signature interféron. D’autres marqueurs sont liés à l’individu, comme les maladies chroniques inflammatoires (BPCO) et le microbiote. Cette revue résume les principaux biomarqueurs actuellement décrits et validés par des essais thérapeutiques. Ils peuvent être liés aux cellules tumorales, à l’environne­ment immunitaire ou à l’individu.

Impact du microbiote sur l’efficacité des immunothérapies

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Le développement des immunothérapies a révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancer. Après la mise sur le marché de l’ipilimumab, le premier anti-CTLA-4, une deuxième génération d’inhibiteurs de checkpoints a vu le jour avec les anti-PD-1 et anti-PD-L1. Ces anticorps monoclonaux permettent de restaurer la réponse lymphocytaire anti-cancéreuse jusqu’alors bloquée dans l’environnement tumoral par la liaison de PD-1 à son ligand PD-L1. Les recherches sur le microbiote intestinal se sont accélérées dans les dernières années permettant de prouver un lien avec l’immunité. Les bactéries commensales interagis­sent avec le système immunitaire intestinal et systémique en modulant les réponses immunitaires. La composition de la flore intestinale interagit avec la réponse immune naturelle contre le cancer et l’efficacité des inhibiteurs de checkpoints. La prise d’antibiotiques à large spectre causant une dysbiose réduit signifi­cativement la survie sans progression et la survie globale des patients sous immunothérapie. Des trans­plantations fécales de patients répondeurs à l’immunothérapie ont été effectuées sur des souris axéniques. Ces souris ont été sensibilisées au traitement ultérieur par inhibiteur de checkpoint. En recherche clinique, chez les non-répondeurs, l’alpha diversité du microbiote est plus faible que chez les répondeurs. Des sou­ches bactériennes considérées comme favorisant la bonne réponse aux anti-PD-1 ont été isolées. Les sou­ches les plus retrouvées dans la littérature sont Bifidobacterium et Akkermansia muciniphila. Des études restent à mener pour identifier de façon fiable les liens entre immunothérapies et bactéries commensales afin de proposer des applications thérapeutiques.

Immunothérapie dans le carcinome hépatocellulaire

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Le carcinome hépatocellulaire [CHC] est la première tumeur primitive du foie, c’est également le 6e cancer le plus fréquent au monde. Son incidence est en augmentation et son pronostic sombre avec 10-15 % de survie à 5 ans. Sa gravité tient aux caractéristiques de la tumeur elle-même et au terrain sur lequel elle se développe, la cirrhose, qui peut se compliquer d’hypertension portale et d’insuffisance hépatocellulaire. Les traitements à visée curative (radiofréquence, résection chirurgicale ou transplantation hépatique) sont ré­servés aux stades précoces de la maladie. En cas de CHC avancé, seul le sorafenib est validé en première ligne. À l’ère de l’immunothérapie et après échec de plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase, de nombreux essais étudiant des nouveaux traitements inhibiteurs des checkpoints immunitaires sont en cours, avec des résultats prometteurs. Nous rapportons le cas d’une patiente avec un CHC métastatique traité par nivolumab qui a présenté de nombreuses complications auto-immunes. Malgré la survenue d’une hépatite auto-im­mune, le nivolumab a pu être réintroduit sans récidive des symptômes hépatiques, permettant une réponse complète de la maladie.

Angiogenèse et immunité

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Ces quinze dernières années ont vu le développement puis l’utilisation de traitements complémentaires aux chimiothérapies cytotoxiques en oncologie. Tout d’abord, les traitements anti-angiogéniques ciblant l’angio­genèse tumorale et principalement la famille des Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF] et leurs récep­teurs ont été développés. L’angiogenèse tumorale favorise le développement de la tumeur via la mise en place d’un réseau vasculaire tumoral permettant l’apport des nutriments et de l’oxygène nécessaires à sa croissance, mais également en limitant la réponse immunitaire contre la tumeur. Elle agit sur la migration des cellules immunitaires vers la tumeur mais également sur le développement de mécanismes immuno­suppresseurs. Les traitements ciblant la voie VEGF/VEGFR diminuent l’immunosuppression induite par la tumeur (Lymphocytes T régulateurs et cellules myéloïdes suppressives) et stimulent l’infiltration des tu­meurs par les cellules effectrices. Beaucoup plus récemment, des stratégies d’immunothérapie anti-tumo­rale ont été développées permettant de stimuler la réponse du système immunitaire contre les cellules tumorales. De par le lien étroit entre angiogenèse et immunité, ces deux approches thérapeutiques pour­raient être complémentaires. Des combinaisons sont en cours de développement associant les traitements anti-angiogéniques aussi bien à la vaccination qu’aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Les premiers résultats des combinaisons semblent encourageants tant en ce qui concerne le contrôle de la maladie et la survie dans différentes localisations tumorales.

L’ADN circulant : un biomarqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie ?

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Contexte

L’immunothérapie est en pleine expansion aujourd’hui en cancérologie, la sélection des patients bénéficiant réellement de cette thérapeutique est un enjeu majeur. Les marqueurs tumoraux faits en immunohistochi­mie [PD-1 et PD-L1] sont peu robustes, il est donc judicieux de rechercher du côté de l’ADN circulant pour sélectionner les patients à mettre sous inhibiteur de checkpoint immunitaire [ICI].

Objectifs

Ce commentaire a pour premier objectif  de comprendre  l’intérêt  reconnu  de l’ADN circulant  en oncologie. Et dans un second temps de visualiser les voies de recherche concernant l’ADN circulant comme biomar­queur prédictif de la réponse à l’immunothérapie via l’analyse du statut microsatellitaire et de la charge mutationnelle [CM] tumorale.

Résultats

L’ADN circulant tumoral [ADNct] a une valeur pronostique validée tandis que la valeur prédictive reste plus débattue. Le travail sur la cinétique en cours de traitement de cet ADNct paraît prometteur mais reste encore à affiner. De manière plus spécifique aux ICI, l’ADNct pourra bientôt prédire la réponse tumorale en sélec­tionnant les patients porteurs d’une tumeur MSI ou ayant  une CM élevée avec  de nombreuses  techniques en cours de développement. Ce travail sur l’ADN circulant permettra à l’avenir de s’affranchir de l’hétéro­ généité tumorale et également de surveiller un éventuel changement dans le temps du statut  MSI.

Conclusion

L’ADNct a déjà trouvé sa place dans certaines indications en oncologie et a encore de nombreux avantages  à nous révéler pour utiliser au mieux l’immunothérapie, notamment grâce au « MSI circulant ».

Immunothérapies et tumeurs du sein triple négatives : des perspectives encourageantes Résultats de l’Etude GeparNUEVO et synthèse des essais en cours

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Contexte

À ce jour, aucun agent ciblé n’est disponible dans l ‘arsenal thérapeutique des cancers du sein triples négatifs [CSTN] et la chimiothérapie cytotoxique est la seule option de traitement. Les CSTN ont souvent une grande quantité de lymphocytes infiltrant la tumeur [Tumor lnfiltrating Lymphocytes – TILsl. Stimuler les cellules immunitaires de CSTN pourrait permettre d’augmenter la réponse complète pathologique [pCRl, et d’amé­liorer le pronostic de ces patientes. L’ajout d’un inhibiteur de check-point immunitaire en plus de la chi­miothérapie pourrait être une option intéressante.

Méthodologie

Étude de phase II, randomisant 174 patientes porteuses d’un CSTN éligibles à un traitement néo-adjuvant, entre un bras immunothérapie ou placebo ; les deux bras recevaient en séquentiel le Durvalumab ou placebo seuls poursuivis ensuite pour chaque séquence du traitement [séquence de monothérapie initialement fa­cultative jusqu’à amendement, l’instituant pour tous les patients], puis adjonction de mab-paclitaxel dans chaque bras puis une bi-chimiothérapie [épirubicine  –  cyclophosphamidel. L’objectif  principal  était  le  qCR [= ypT0 ypN0].

Résultats

Le pCR était plus  élevé  dans  le  groupe immunothérapie [53 % vs  44 %, p = 0,287, p = 0,182 ajusté].  Le taux  de pCR était  significativement plus  élevé  dans les  sous-groupes  suivants  préplanifiés  : patientes  bénéficiant du Durvalumab en monothérapie [61,0 % vs 41,4 %]. patientes porteuses d’un stade6 lla [55,4 % vs 38,6 %]. patientes < 40 ans [69,2 % vs 42,9 %]. L’ajout de Durvalumab a été bien toléré.

Conclusion

L’ajout de Durvalumab à une chimiothérapie cytotoxique à base d’anthracyclines en traitement néoadjuvant des CSTN augmente le qCR, et semble plus profitable pour le sous-groupe en ayant bénéficié en « induction ».

La révolution immuno-oncologique dans le mélanome et au-delà

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Alors que la survie globale à 5 ans des patients atteints d’un mélanome métastatique ne dépassait pas 10 % jusqu’à 2010 avec le traitement par dacarbazine, l’arrivée de l’immunothérapie avec les anti-CTLA4 (Yervoy®) en 2011, bien qu’induisant de fortes toxicités, a doublé la survie globale des patients la faisant passer désormais à 20 %. En parallèle, la découverte de la mutation BRAF chez près de 50 % des patients et l’arrivée dans un premier temps des monothérapies ciblant BRAF, puis des combinaisons ciblant BRAF puis MEK, ont conduit à une meilleure prise en charge du mélanome et une SG améliorée allant jusqu’à près de 50 % à 2 ans. Cependant, ces traitements ne donnent pas toujours de réponse durable et des phénomènes de résistances sont observés. Par la suite, les inhibiteurs du PD-1 ont été développés, et ont créé une révolution dans la prise en charge du mélanome métastatique, avec aujourd’hui des plateaux de survie globale importants et des réponses durables. La prise en charge du mélanome en adjuvant est également impactée après la présentation de récents résultats en immunothérapie et en thérapies ciblées BRAF / MEK montrant une augmentation de la survie chez les patients. Les anti-PD-1 sont devenus des acteurs majeurs et les enjeux aujourd’hui sont principalement le développement d’associations avec les anti-PD-1, la recherche de biomarqueurs de réponse et la durée optimale de traitement.

Inhibition des points de contrôle du système immunitaire et carcinome hépatocellulaire: des premiers résultats prometteurs

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur de mauvais pronostic, se développant essentiellement sur foie cirrhotique, et dont l’incidence augmente. Dans sa forme avancée, le traitement de référence repose sur un inhibiteur des tyrosines kinases, le sorafenib, qui confère un bénéfice de survie de 3 mois. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques est essentiel pour améliorer la survie des patients. Le microenvironnement hépatique et les caractéristiques tumorales du CHC sont des éléments en faveur du développement de stratégies d’immunothérapie ciblant les points de contrôle du système immunitaire. Un essai de phase 2 a été publié et les phases 3 sont en cours utilisant des anticorps dirigés contre le récepteur Programmed Cell Death 1 (PD-1) ou son ligand (PD-L1). Nous rapportons ici le cas d’une patiente de 40 ans présentant un CHC sur foie non cirrhotique traité par sorafenib puis par nivolumab (anticorps anti-PD-1) permettant une stabilité radiologique précoce. Avec un taux rapporté de réponse objective de l’ordre de 20 %, l’immunothérapie du CHC ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses.