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Toxicités multiples : marqueur de tolérance et d’efficacité des anti-PD-1

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Une proportion non négligeable de patients traités par immunothérapie est amenée à développer des toxicités multiples et successives. Il est ici décrit le cas d’un patient atteint d’un adénocarcinome pulmonaire, traité par immunothérapie après une récidive ganglionnaire. Un traitement par corticothérapie a été nécessaire devant un tableau d’arthrite diffuse 5 mois après l’initiation du traitement par nivolumab. La majoration de la taille des adénopathies a ensuite nécessité une radiothérapie stéréotaxique, puis une cytolyse hépatique fluctuante et une cholestase ictérique inexpliquée sont apparues 6 mois plus tard avec une biopsie hépatique en faveur d’une stéatopathie d’origine non éthylique. La rémission métabolique complète du patient a permis l’arrêt du nivolumab par la suite. Cependant, le patient a développé des myalgies et des paresthésies des extrémités avec un diagnostic de myosite prouvé par la biopsie musculaire et de neuropathie axonale sur l’électromyogramme. Nous faisons également le point sur une étude réalisée à partir de la base de pharmacovigilance REISAMIC sur une population traitée par immunothérapie et présentant de multiples toxicités, qui semble indiquer que les multi-toxicités pourraient être un marqueur simple de tolérance et d’efficacité des anti-PD-1.

Microbiote : nouvel allié contre le cancer ?

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Depuis quelques années. les recherches sur le lien entre le microbiote intestinal et le traitement des tumeurs par inhibiteurs de checkpoints immunitaires s’intensifient. De nombreuses études indiquent un lien entre les bactéries commensales et la modulation de l’immunité. Aujourd’hui, l’étude de la composition du microbiote et de l’impact des traitements qui peuvent la moduler suscite l’intérêt de nombreux chercheurs. Nous ferons le point sur les arguments précliniques et cliniques qui permettent d’identifier l’implication de certaines bactéries dans la modulation de la réponse aux immunothérapies et de proposer des mécanismes d’action. En effet, la diversité du microbiote, ainsi que la présence de populations spécifiques de bactéries sont associées à une bonne réponse aux immunothérapies. Ces recherches ouvrent la voie à la modulation du microbiote par l’alimentation, les antibiotiques ou probiotiques ou bien des cocktails de bactéries afin d’améliorer les résultats cliniques de l’immunothérapie. La transplantation de microbiote fécal est aussi à l’étude ; les applications potentielles et problèmes à résoudre seront discutés.

Prise en charge d’une toxicité corticorésistante après immunothérapie

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Le traitement par immunothérapie, notamment par anti-CTLA-4 peut conduire à des toxicités, dont des atteintes digestives. Nous décrivons ici l’observation d’un patient âgé de 74 ans, diagnostiqué pour un mélanome en 2015 et opéré. En mars 2019, le patient présente une évolution métastatique hépatique et reçoit dans ce cadre, une double immunothérapie par anti-PD-1 et anti-CTLA-4. Le patient présente alors des toxicités digestives sévères et une colite immunologique est diagnostiquée. La corticothérapie par voie intraveineuse est alors indiquée, mais après 21 jours, une récidive des symptômes est observée. La reprise des corticoïdes avec l’instauration d’un traitement anti-TNF-α conduit à une résolution complète de la colite. La réponse antitumorale partielle est maintenue. Au cours de la surveillance, le patient présente des symptômes respiratoires et les analyses évoquent une infection mycobactérienne pleurale. Dans ces conditions, un risque de réactivation d’agent pathogène opportuniste de type tuberculose ou virus CMV existe en effet chez des patients présentant des colites. La recherche systématique de ces réactivations d’infections opportunistes doit faire partie du diagnostic différentiel principal.

L’imagerie ex vivo et in vivo des cancers, le bond en avant

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Les tumeurs sont des structures très complexes et le plus souvent difficiles d’accès par des techniques non invasives. Ces dernières années, l’imagerie des cancers a permis des avancées considérables, qu’il s’agisse de mieux connaître l’écosystème tumoral au niveau cellulaire, de suivre l’évolution de la maladie chez le patient ou de connaître où va se localiser l’anticorps thérapeutique. Nous abordons ces questions dans ce dossier thématique où les experts du domaine ont accepté d’expliquer les bases de ces approches et leurs applications en cancérologie. Nous aborderons  d’abord les approches d’imagerie des tumeurs  ex vivo, sur coupes de tissu ou en suspension, puis les nouvelles techniques d’identification et de suivi non invasif des cancers.

Les progrès de l’immuno-oncologie et de l’immunothérapie reposent sur une connaissance approfondie de l’organisation de la tumeur et de son microenvironnement au niveau cellulaire. L’analyse des lymphocytes infiltrant les tumeurs est un outil prédictif simple et robuste. Cependant, de nouvelles techniques permettant des immunomarquages hautement multiplexés des différentes cellules sur une même coupe de tissu ont été développées récemment. De réalisation relativement simple mais nécessitant des équipements lourds pour l’analyse phénotypique, ces techniques permettent d’observer de manière simultanée de 10 à 50 marqueurs sur une coupe de tissu tumoral. Elles vont permettre de mieux connaître les interactions cellulaires, et donc de définir plus précisément les cibles thérapeutiques et d’identifier de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs basés non plus sur une molécule (PD-L1 par exemple) ou un type cellulaire (les macrophages suppresseurs) mais sur une combinaison de ces marqueurs, et démultipliant ainsi les possibilités d’analyse ou de ciblage.

En parallèle de cette formidable évolution technologique, l’imagerie non invasive des tumeurs a également fait des progrès considérables. L’imagerie isotopique par tomographie par émission de positons [TEP] utilise des sondes radioactives qui permettent d’accéder à des informations sur la progression tumorale, le niveau d’expression des points de contrôle immunitaires et la présence d’un infiltrat immun. L’immunoTEP est donc en mesure de fournir au clinicien des informations de manière non invasive pour une thérapie personnalisée. La  radiomique quant à elle est une nouvelle discipline qui consiste à  soumettre des données d’imagerie standard (scanner, PET scanner, ou IRM) à des algorithmes  d’apprentissage statistique afin d’entraîner des modèles pour classifier les tumeurs [fort ou faible infiltrat] ou suivre leur évolution (réponse à l’immuno­thérapie). Des approches d’intelligence artificielle peuvent également être utilisées pour l’extraction des index et l’apprentissage. Il s’agit d’une discipline émergente aux résultats prometteurs.

Rechallenge par inhibiteurs de checkpoint après toxicités immuno-médiées

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Les immunothérapies, et notamment les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, dont font partie les anti-PD-1 et anti-PD-L1, continuent d’apporter des preuves d’efficacité dans le traitement des cancers. Du fait de leur mécanisme d’action, elles exposent cependant les patients à des toxicités spécifiques immuno-médiées dans différents organes. Les plus fréquentes sont les éruptions cutanées, les pneumopathies et les colites. Il est décrit ici le cas d’un patient atteint d’un lymphome de Hodgkin, traité par anti-PD-1 et présentant une toxicité pulmonaire de grade 3 corticosensible. La résolution rapide et quasi-totale de la pneumopathie interstitielle a permis le rechallenge par anti-PD-1, jusqu’à une récidive de la toxicité immuno-médiée 6 mois plus tard. L’anti-PD-1 a alors été arrêté définitivement et le patient est aujourd’hui encore en réponse complète persistante.

Prise en charge des effets indésirables de l’immunothérapie des cancers

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L’arrivée des nouvelles immunothérapies anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1 constitue une réelle révolution en oncologie médicale. Tout d’abord, leur mécanisme d’action est un vrai changement de paradigme : au lieu de cibler la cellule tumorale elle-même, ces traitements cherchent à vaincre l’immunosuppression induite par la tumeur ou son microenvironnement. En levant les freins du système immunitaire, ces bloqueurs des points de contrôle du système immunitaire permettent d’induire des réponses antitumorales prolongées et d’augmenter la survie des patients. Ces nouvelles immunothérapies présentent également un profil de toxicité différent des traitements anticancéreux conventionnels, appelés effets indésirables liés à l’immunité [EILI]. Ils résultent de l’activation du système immunitaire contre les tissus normaux de l’organisme et peuvent être à l’origine de manifestations auto-immunes. Ce profil singulier de toxicité nous pousse à modifier nos pratiques cliniques : c’est l’objet de cette revue qui fera le point sur les différents effets indésirables et leur prise en charge.

Immunothérapies et cancers viro-induits

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Les virus jouent un rôle majeur dans le développement de nombreuses pathologies, et notamment dans la genèse de certains cancers. Presque un cancer sur six peut être attribué à des agents pathogènes, comme des virus tels que les virus des hépatites B et C, le virus d’Epstein-Barr (EBV) ou l’herpès virus 8 (HHV-8). Par ailleurs, le risque de développer un cancer, en particulier vira-induit, après une transplantation d’organe et un traitement immunosuppressif nécessaire pour prévenir  le rejet  de greffe, ou chez un patient  infecté  par le VIH, est augmenté. Nous faisons le point sur les spécificités des cancers vira-induits sur le plan immunologique, et celui des  effets indésirables et de la prise en charge des patients. Les stratégies thérapeutiques de ces cancers, et en particulier la place des inhibiteurs de checkpoints seront discutés dans la  maladie  de  Kaposi  et le  carci­nome à cellules de Merkel, deux types de cancers de la peau viro-induits. Nous aborderons ensuite les mécanismes de cancérogénèse des lymphomes EBV-induits, ainsi que le développement des stratégies thérapeutiques innovantes liées au virus.

Quand le système immunitaire prend le dessus : immunothérapie, DRESS syndrome et cancer du sein triple-négatif

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Le cancer du sein triple-négatif est un groupe hétérogène de tumeurs, généralement de mauvais pronostic. L’infiltration lymphocytaire intra-tumorale et l’expression de PD-L1 sont, entre autres, le rationnel pour l’utilisation de l’immunothérapie dans cette maladie en phase métastatique, notamment des inhibiteurs de PD-1 et PD-L1. Cependant, ces traitements ne sont pas dénués de toxicités, et il existe de nombreux cas de toxicités auto-immunes. Nous rapportons le cas d’une patiente traitée par immunothérapie et ayant présenté une réponse partielle dans un essai clinique de phase précoce (association d’immunothérapies anti-PD-1 et inhibiteur d’IDO). Cette patiente a également  présenté une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse grave de type IV, appelé  DRESS  syndrome  (drug reaction  with eosinophilia  and  systemic symptoms). L’éruption cu­tanée érythémateuse et prurigineuse, ainsi que l’hyper-éosinophilie étaient au premier plan. Cet événement immunologique a nécessité l’interruption définitive du traitement.

Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de checkpoint guidant le développement de thérapies innovantes en immunothérapie

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Le développement des immunothérapies a changé le paysage thérapeutique de l’oncologie médicale. Les traitements par anticorps anti-PD-1/PD-L1 sont devenus des piliers dans la prise en charge de patients atteints de nombreux types tumoraux . Cependant, si certains patients présentent une réponse objective et une survie prolongée, on peut observer chez une grande majorité des patients, une rechute après réponse initiale, suggérant l’acquisition d’une résistance secondaire ou l’absence  totale  de réponse  au traitement chez les patients présentant une résistance primaire aux immunothérapies. La compréhension de ces mé­canismes de résistance est donc primordiale afin de choisir la stratégie thérapeutique la plus adaptée pour chaque patient et d’identifier  de nouvelles  cibles de traitement.  Parmi les principaux  mécanismes identifiés à  ce  jour, on trouve  l’absence  d’immunogénicité tumorale,  due  à  la perte  des néoantigènes  ou  des capacités de présentation antigénique, des altérations épigénétiques, la modification du métabolisme tumoral et son impact sur le fonctionnement des cellules du système immunitaire, la mise en jeu d’autres molécules de costimulation inhibitrices ou de la voie adénosine phosphate, et une implication forte du microenvironnement tumoral. Nous avons choisi de développer plus amplement ceux qui nous semblent soutenir les pistes de recherche thérapeutique les plus prometteuses.

Inhibiteurs de checkpoints immunologiques dans les carcinomes sarcomatoïdes de la vessie

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Le carcinome sarcomatoïde de la vessie  [CSV]  est  un variant  histologique  rare  des cancers  de la vessie. Il  est particulièrement agressif avec un pronostic plus sombre que les carcinomes urothéliaux. L’efficacité des chimiothérapies habituellement utilisées  semble  moins  bonne  et  les  alternatives  thérapeutiques  sont  limi­tées. Les inhibiteurs de checkpoints immunologiques [CPI]. et notamment le pembrolizumab, ont démontré un intérêt en 2e ligne de traitement  dans les cancers de la vessie, avec un bénéfice en survie globale . Aucune donnée n’est disponible sur l ‘efficacité des anti-PD-1/PD-L1 dans les CSV. Néanmoins , cette entité  histolo­gique a aussi été décrite  dans  d’autres  types  tumoraux  [poumon,  rein] avec  des réponses  sous  CPI.  Dans cet article, nous rapportons le premier cas d’un patient avec un CSV traité  par  pembrolizumab,  avec  une réponse rapide et prolongée.