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Immunothérapie dans les cancers œsogastriques

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Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) récemment évalué dans le traitement des cancers de l’œsophage montre une amélioration de la survie globale avec les ICI en monothérapie en 2ème ligne comparée à la chimiothérapie, en association avec la chimiothérapie en 1ère ligne comparée à la chimiothérapie seule et en adjuvant après traitement par radiochimiothérapie puis chirurgie comparée à l’observation. L’amélioration de la survie est significative, mais la proportion de long survivants reste faible. Le seul facteur prédictif d’efficacité des ICI est le niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur. De nouvelles questions de stratégie thérapeutique apparaissent avec l’introduction de cette classe thérapeutique dans le traitement des cancers de l’œsophage. En ce qui concerne les adénocarcinomes gastriques métastatiques avec instabilité microsatellitaire, les ICI ont montré leur efficacité, mais le remboursement est toujours en attente en France. Récemment, la combinaison fluoropyrimidine, oxaliplatine et nivolumab (anti-PD-1) a montré sa supériorité sur la chimiothérapie seule en 1ère ligne dans les adénocarcinomes gastriques métastatiques avec un CPS (combined positive score) ≥ 5. Une autorisation de mise sur le marché est en attente en France. De plus, les essais en situation péri-opératoire sont en cours, combinant les anti-PD-1/PD-L1 au schéma FLOT, et permettront peut-être d’améliorer le pronostic des adénocarcinomes gastriques au stade non métastatique. Le principal enjeu actuel reste l’identification de marqueurs prédictifs d’efficacité au-delà de l’instabilité microsatellitaire et de l’expression de PD-L1.

Immunothérapie et cancers de la sphère ORL

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Les inhibiteurs de points de contrôle (checkpoint inhibiteurs) anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) ont, dans un premier temps, montré leur activité dans le traitement des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou en rechute ou métastatiques (CETEC R/M) prétraités. Le pembrolizumab, utilisé seul ou en association à un doublet sels de platine-5FU, est maintenant validé pour le traitement dès la première ligne des CETEC R/M dont le CPS ≥ 1. Tout comme cela a été fait pour d’autres types de tumeurs (mélanome, carcinomes bronchiques non à petites cellules, carcinomes rénaux), les anti-PD(L)1 sont évalués aux stades local et locorégional en combinaison aux traitements validés des CETEC. Les anti-PD-1 font également leur place en monothérapie dans la prise en charge des carcinomes indifférenciés du rhinopharynx en rechute-métastatique (UCNT R/M) prétraités et ont récemment montré un bénéfice en survie sans progression lorsqu’ajoutés à une chimiothérapie par cisplatine gemcitabine pour les UCNT R/M dès la première ligne R/M. Les résultats d’efficacité de ces anti-PD-1 sont plus décevants pour des tumeurs plus rares telles que les carcinomes thyroïdiens réfractaires à l’iode ou les carcinomes des glandes salivaires. Différentes approches de combinaisons avec des checkpoint inhibiteurs ciblant d’autres récepteurs ou avec des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-angiogéniques sont explorées afin d’améliorer le taux de réponse associé à ces traitements.

De l’intestin à la tumeur : rôles des microbes dans la réponse immunitaire antitumorale

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Les études sur les communautés microbiennes prospérant au contact des animaux, ou microbiotes, ainsi que sur leurs fonctions sur leurs hôtes ne cessent d’augmenter. Dès la naissance, les différents microbiotes, et notamment celui de l’intestin, régulent fortement la physiopathologie chez l’humain. Parmi leurs nombreux rôles, les microbes de l’intestin ont été décrits comme nécessaires au fonctionnement correct et à la maturation du système immunitaire. Par ailleurs, le microbiote de l’intestin influence également l’initiation et la progression des cancers, en plus de la réponse aux thérapies anticancéreuses, ces effets engageant généralement le système immunitaire. En effet, plusieurs genres et espèces de bactéries ont été associés à l’efficacité, voire à la diminution des effets néfastes des immunothérapies anticancéreuses par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les trois composantes que sont les micro-organismes de l’intestin, le système immunitaire et les cancers sont donc étroitement liées. Récemment, le groupe de Nejman et al. a décrit la présence et la composition de microbiotes à l’intérieur du microenvironnement tumoral de mélanomes et d’autres types de tumeurs. Des variations en composition bactérienne de ces microbiotes ont également pu être observées entre les sous-groupes de patients répondeurs ou non aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Afin de fournir un rationnel permettant d’expliquer cette observation, le groupe de Kalaora et al. a analysé l’ensemble des peptides produits et présentés à la surface des cellules tumorales. En procédant ainsi, les chercheurs ont découvert que la présentation de peptides bactériens immunogéniques par les cellules tumorales permettrait d’activer une réponse immunitaire antitumorale potentiellement capable de promouvoir l’élimination de la tumeur.

Défis liés à l’utilisation de l’immunothérapie dans des populations particulières : patients à l’état général altéré, patients âgés et personnes vivant avec le VIH

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L’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) a été démontrée dans de nombreux essais randomisés avec un bénéfice significatif en survie globale dans un grand nombre de cancers. Quoi qu’il en soit, la plupart de ces essais ont exclu les populations dites particulières, notamment les patients avec un état général altéré (performance status (PS) ≥ 2) ou porteurs d’une infection virale chronique comme le VIH. Malgré l’absence de limite d’âge, la proportion de patients âgés voire très âgés dans ces essais était restreinte. Cette mise au point a pour objectif de présenter les données disponibles concernant l’immunothérapie dans ces populations. Il apparaît qu’une partie de ces patients est capable de développer une réponse immunitaire antitumorale efficace après administration d’un anti-PD-1 ou PD-L1 avec un impact majeur sur la survie et la qualité de vie et ce, malgré un âge avancé, un PS ≥ 2 ou une sérologie HIV positive. Il ne semble pas y avoir de signal de surtoxicité de l’immunothérapie dans ces populations. L’enjeu majeur consiste à identifier des marqueurs fi ables capables de prédire qui va tirer bénéfice de l’immunothérapie. Des études dédiées à ces populations particulières sont absolument nécessaires pour tirer des conclusions définitives. Plusieurs essais thérapeutiques sur ces thématiques sont en cours de recrutement. Nous disposerons des premiers résultats dans quelques mois.

Carcinome rénal à cellules claires métastatique : traitement de 1ère ligne, toxicité et indications chirurgicales

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Le cancer du rein métastatique à cellules claires a connu des avancées déterminantes ces dernières années avec l’émergence des thérapies ciblées antiangiogéniques puis celle de l’immunothérapie avec les anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4. L’utilisation de ces inhibiteurs de checkpoint immunitaires que ce soit en monothérapie, en association ou couplés aux thérapies ciblées a entraîné l’apparition de nouveaux effets secondaires comme des pneumopathies immuno-induites dont nous rapportons un cas dans cet article. Nous ferons le point sur les signes cliniques et radiologiques ainsi que les diagnostics différentiels évoqués. Ayant obtenu en parallèle une réponse partielle à l’immunothérapie, le patient a eu une néphrectomie élargie associée à un curage ganglionnaire. Les indications et modalités de la néphrectomie après traitement premier par immunothérapie restent encore à déterminer.

Indications et place des immunothérapies dans la stratégie thérapeutique des cancers

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L’immunothérapie occupe désormais une place de choix dans le traitement de plusieurs cancers. En effet, cette année a été marquée par la présentation de plusieurs résultats qui vont permettre à l’immunothérapie de se développer dans ces pathologies : cancer du sein triple négatif (TN), cancers digestifs, cancers génito-urinaires, cancers du poumon… Dans les cancers digestifs, l’immunothérapie commence à trouver sa place en ligne des standards de traitement, en particulier en association avec la chimiothérapie (CT) dans les cancers gastriques et les cancers de l’œsophage avancés ou métastatiques. Dans les cancers du sein, en particulier, le sous-type TN, l’association CT et immunothérapie a montré son intérêt en situation métastatique. Dans les cancers bronchiques, l’immunothérapie a confirmé son efficacité, notamment chez les patients exprimant fortement PD-L1. Parmi les avancées les plus significatives, l’avelumab a été approuvé dans le traitement de maintenance des carcinomes urothéliaux métastatiques. En revanche, les résultats décevants dans les glioblastomes entraînent un certain scepticisme quant à l’efficacité des immunothérapies dans cette indication. Aujourd’hui, l’arsenal thérapeutique s’est encore étoffé et il est nécessaire de travailler sur le développement de biomarqueurs pour sélectionner les patients susceptibles de répondre le mieux à chaque stratégie thérapeutique. Dans ce contexte, plusieurs résultats ont souligné l’intérêt du statut MSI, notamment dans le cancer colorectal et le cancer de l’endomètre où l’immunothérapie a montré son efficacité, ou encore PD-L1 dans les cancers bronchiques.

Les modifications de l’évolution naturelle de la maladie imposent d’adapter la prise en charge de nos patients ayant un CBNPC sous immunothérapie

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L’arrivée des molécules inhibitrices de point de contrôle immunitaire a non seulement amélioré drastiquement la survie de certains patients ayant un CBNPC métastatique, mais a également conduit à des modifications de révolution naturelle de la maladie chez d’autres, amenant à repenser la prise en charge née des années d’utilisation de la chimiothérapie. Le cas clinique que nous rapportons concerne un patient traité depuis plus de 4 ans par nivolumab, qui a présenté, de façon successive, des progressions oligométastatiques qui ont à chaque fois fait l’objet de techniques ablatives locales, permettant de poursuivre l’immunothérapie (IO). Avec le temps, les cliniciens ont appris à mieux gérer ces molécules, ce qui a conduit notamment à proposer une nouvelle façon d’évaluer la réponse avec des critères RECIST adaptés, et à poursuivre l’immunothérapie dans certains cas lorsque le bénéfice clinique continuait d’être pressenti. Ce cas clinique illustre un changement des modalités évolutives constatées chez certains patients sous IO et l’intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire. Il permet également de discuter les nouvelles modalités de prises en charge possibles lorsque le traitement est bien toléré et que l’état général du patient l’autorise.

Impact du métabolisme sur la réponse à l’immunothérapie des cancers

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Malgré le succès et la transversalité remarquable des immunothérapies, seule une fraction des patients atteints de cancers en bénéficie à ce jour. Une des pistes thérapeutiques en cours d’exploration est la modulation du métabolisme cellulaire. En particulier, les cellules malignes augmentent leur consommation de glucose et de la glutamine et leur catabolisme pour soutenir leur prolifération continue. Or, les effecteurs lymphocytaires de l’immunosurveillance du cancer partagent ce besoin et l’indisponibilité de ces nutriments dans le lit tumoral limite leur efficacité. Afin de rétablir un environnement propice à l’infiltration, prolifération, survie et fonction effectrices des acteurs de la réponse anticancéreuse, des approches de reprogrammation métabolique des cellules malignes et de leurs complices stromaux sont à l’étude. Elles reposent sur l’association des immunothérapies avec des modulateurs métaboliques de nature pharmacologique ou des régimes diététiques particuliers. Les données précliniques publiées confortent la faisabilité et l’efficacité de ces combinaisons thérapeutiques. Leur évaluation clinique est en cours.

Dépigmentation vitiligoïde induite par les anti-PD-1 : la repigmentation peut annoncer la récidive

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L’ipilimumab, inhibiteur de CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) est la première immunothérapie à avoir démontré une amélioration de la survie globale dans le mélanome stade III/IV, avec des effets secondaires fréquents. Le vitiligo est le seul effet secondaire auto-immun dont l’apparition est corrélée à une réponse thérapeutique objective. Le mécanisme physiopathologique est encore mal connu mais possède des caractéristiques qui le distinguent du vitiligo spontané. Nous rapportons le cas d’un patient traité par ipilimumab pour un mélanome métastatique ganglionnaire non résécable qui a présenté un vitiligo étendu associé à une réponse complète. Lors du suivi, nous avons observé une repigmentation progressive précédant la récidive ganglionnaire. Si l’apparition du vitiligo est associée à une réponse tumorale, la repigmentation pourrait annoncer un échappement thérapeutique.

Les cellules lymphoïdes innées dans le cancer : les nouveaux acteurs de l’immunité antitumorale

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Le microenvironnement tumoral est composé de multiples types cellulaires en plus des cellules cancéreuses. Les cellules de l’immunité innée et acquise qui sont présentes, sont mobilisées par les traitements utilisés pour combattre le cancer. Cette revue se focalise sur l’impact que les cellules lymphoïdes innées, dont les cellules NK font partie, ont dans les traitements communément utilisés ainsi que sur les stratégies thérapeutiques en cours de développement. Les cellules NK représentent la majorité des ILC et de nombreuses études ont identifié leur potentiel antitumoral. De nombreux traitements anticancéreux actuels augmentent l’activité des NK en induisant un changement d’expression des ligands activateurs/inhibiteurs à la surface des cellules cancéreuses. Enfin, de nouvelles stratégies thérapeutiques mobilisant ou utilisant les cellules NK dans la lutte contre le cancer chez l’Homme sont ici discutées avec l’objectif de fournir une vue d’ensemble des dernières avancées dans ce domaine.